黎環(huán) 黃美娥 林春 孫芳 楊文彥 葉雅妹 潘晨

1 福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院肝病科， 福州350025；2 福建醫(yī)科大學(xué)傳染病學(xué)教研室， 福州350122

嗜血細胞綜合征（HPS）又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(HLH)，是一類由原發(fā)性或繼發(fā)性免疫異常導(dǎo)致的過度炎癥反應(yīng)綜合征。 主要由淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞系統(tǒng)異常激活、增殖，分泌大量炎性細胞而引起一系列炎癥反應(yīng)。 臨床主要特征為發(fā)熱、肝脾腫大、全血細胞減少、以及骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)組織發(fā)現(xiàn)嗜血現(xiàn)象。 HLH 由Risdall 等[1]率先報道，近年隨著對HPS 認識的不斷加深，臨床診斷率逐步提高。 現(xiàn)對福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院肝病內(nèi)分泌科2019年臨床中發(fā)現(xiàn)的2 例HLH 分析如下。

一、臨床資料

病例1，男性，48 歲，以“反復(fù)發(fā)熱、尿黃14 d”為主訴，2019 年11 月29 日入院。既往無疾病史。入院前反復(fù)發(fā)熱，體溫36.5～40.0 ℃，伴畏寒或寒戰(zhàn)、肝功能異常，外院予抗感染治療，癥狀無改善。 體格檢查可見皮膚鞏膜重度黃染，可觸及腫大脾臟。 入院期間檢查發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白89～109 g/L，血小板（9～52）×109/L，進行性下降。 肝功能檢查結(jié)果顯示，TBil 108～429 μmol/L，DBil 75.9 ～243.2 μmol/L，ALT 933 ～3 135 U/L，AST 465～1 343 U/L，GGT 17～235 U/L，TG 4.15～5.06 mmol/L；IL-6 15.06～40.52 pg/mL； 鐵蛋白>1 200 μg/L （正常值范圍：23.9～336.2 μg/ L）。采集患者全血樣本，通過高通量二代測序基因檢測發(fā)現(xiàn)有1616 序列數(shù)的人類皰疹病毒4 型（EBV），提示EBV 基因檢測陽性。 影像學(xué)結(jié)果顯示肝脾腫大；骨髓常規(guī)+病理+免疫組化結(jié)果顯示，骨髓增生活躍（55%），粒紅比例大致正常，粒系中幼以下階段為主；紅系階段可見，原早階段輕度增多；巨核細胞不少，分化欠成熟；淋巴細胞輕度增生，散在及小片狀分布，細胞中等大小，形狀不規(guī)則，核仁隱約；組織細胞增生；漿細胞散在；MF-O 級；免疫組化：CD3 弱陽性，CD56 弱陽性，CD2、CD7 和CD8 陰性，GranB 陽性，TIAI陽性，CD5 陰性， CD20 弱陽性， CD30 弱陽性，ALK 陰性。 診斷EBER 陽性，EBV 感染，巨核細胞成熟障礙；淋巴瘤/白血病診斷依據(jù)不足。 圖1 為病例1 的骨髓涂片病理圖，未見嗜血現(xiàn)象。

圖1 病例1 的骨髓涂片病理圖(瑞氏染色，×100)

病例2，女性，61 歲，以“反復(fù)乏力、發(fā)熱、尿黃、眼黃8 月余”為主訴，2019 年12 月23 日入院。有乙型肝炎肝硬化失代償、 自身免疫性肝炎-原發(fā)性膽汁性肝硬化重疊綜合征等疾病史。2019 年3—5 月，患者間斷發(fā)熱，波動36.7～39.5 ℃。 期間檢查血常規(guī)和肝功能，范圍波動如下：白細胞（1.40～3.42）×109/L，血紅蛋白109～117 g/L，血小板（110～155）×109/L，ALT 36～176 U/L，AST 42～213 U/L，GGT 142～291 U/L，TG 1.50～1.97 mmol/L，自身抗體：抗核抗體1∶320，抗單鏈DNA 抗體、抗雙鏈DNA 抗體、抗中性粒細胞胞漿等均陰性。 影像學(xué)顯示肝硬化、脾腫大。 4 月肝臟病理：原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）Ⅱ期，慢性乙型肝炎，可見明顯肝小葉伴融合性壞死及散在漿細胞浸潤，重疊急性自身免疫性肝炎不能排除。 2019 年12月，病例2 再次出現(xiàn)高熱，最高體溫達40 ℃，血常規(guī)：白細胞（0.49～1.97）×109/L，血紅蛋白77～98 g/L，血小板（7～35）×109/L，肝功能結(jié)果顯示，ALT 正常，AST 71～100 U/L，GGT 189～243 U/L，TG 2.39～2.55 mmol/L，F(xiàn)ib 0.60～1.52 g/L，IL-6 19.06～172.37 pg/mL。影像學(xué)顯示，肝硬化、巨脾。 將患者2019 年4 月行肝穿檢查的肝臟病理再次閱片，EBV 原位雜交染色， 肝竇內(nèi)見EBER陽性呈串珠樣排列淋巴細胞，支持EBV 感染，見圖2。

圖2 病例2 的肝臟病理圖(人類皰疹病毒4 型原位雜交染色，×400)

二、治療及預(yù)后

病例1 未發(fā)現(xiàn)其他病原體感染證據(jù)， 病例2 除了發(fā)現(xiàn)HBV 感染，未發(fā)現(xiàn)其他病原體感染證據(jù)，腫瘤標志物等均陰性。 病例1 經(jīng)抗感染、地塞米松及保肝、支持治療后，發(fā)熱緩解，肝功能好轉(zhuǎn)。 病例2 病初予保肝、甲潑尼松治療后，發(fā)熱緩解，肝功能好轉(zhuǎn)；12 月因感染，病情迅速惡化，予保肝、抗感染、甲潑尼龍、人免疫球蛋白等治療，癥狀未改善，入院12 d后死亡。

三、討論

HLH 分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類， 原發(fā)性HLH 是由于自然殺傷（NK）細胞和細胞毒性T 細胞的基因突變所致功能缺陷所致[2]。 繼發(fā)性HLH 主要由感染、非感染性、腫瘤等引起，還可發(fā)生在移植、接種疫苗、手術(shù)、嚴重燒傷和藥物治療之后[2-5]。 本文收治的2 例病例為EBV 感染基礎(chǔ)上出現(xiàn)HPS，在病程中找到EBV 感染證據(jù)。 病例2 同時感染HBV，HBV感染骨髓造血細胞后，病毒的遺傳物質(zhì)能夠與骨髓造血細胞的遺傳物質(zhì)整合，直接破壞或通過對骨髓造血細胞增殖和分化負調(diào)控導(dǎo)致骨髓造血功能障礙。

Tsuboi 等[6]反復(fù)經(jīng)脂多糖處理的衰老加速小鼠（SAMP1/TA-1）出現(xiàn)HLH 情況，小鼠肝臟和脾臟促炎細胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α 和IFN-γ 及其誘導(dǎo)的趨化因子如c-x-c 基序趨化因子配體9 和10 表達上調(diào)。 本文2 例病例均在疾病暴發(fā)期檢測了IL-6，且值明顯增高，最高達172.37 pg/mL，與文獻[6]報道一致。

Henter 等[7]提出HLH 的診斷標準：（1）PRF1、UNC13D、STX11 或STXBP2 中任何一種雙等位基因突變即可診斷原發(fā)性HLH；（2）下列8 項標準中至少有5 項符合，可確診：①發(fā)熱：體溫>38.5 ℃并持續(xù)7 d 以上；②外周血中至少兩系細胞減少：血紅蛋白＜90 g/L，血小板＜100×109/L，中性粒細胞＜1.0×109/L；③肝、脾、淋巴結(jié)腫大；④高甘油三酯血癥和/或低纖維蛋白原血癥；⑤骨髓、脾臟或淋巴結(jié)組織中找到噬血細胞；⑥NK 細胞缺如或活性降低；⑦血清鐵蛋白濃度≥500 μg/L；⑧可溶性CD25 濃度≥2 400 U/mL。 本研究中的患者有明確EBV感染依據(jù)，且滿足上述8 項標準中5 項：發(fā)熱、脾腫大、血細胞減少、高甘油三酯血癥和低纖維蛋白原血癥、血清鐵蛋白濃度≥500 μg/L，診斷EBV 感染相關(guān)性HLH 成立。病例1 在高度懷疑HLH 后行骨穿檢查，骨髓中未見到嗜血現(xiàn)象，可能干擾診斷。 美國Kay 等[8]病例報告中也提到患者第一次骨髓穿刺未見到嗜血現(xiàn)象，而后多次穿刺樣本顯示巨噬細胞吞噬血細胞功能的證據(jù)。 陳小玲等[9]報道EBV 感染相關(guān)嗜血細胞綜合征36 例患者，有14 例未在骨髓中發(fā)現(xiàn)嗜血現(xiàn)象，上述報道提示需要多次骨髓穿刺提高陽性率。HLH 診斷缺乏特異性，病例2 患者發(fā)病初2019 年3—5 月，出現(xiàn)發(fā)熱，血常規(guī)示三系輕度降低，甘油三酯升高，脾腫大，肝臟病理：PBCⅡ期，慢性乙型肝炎，抗感染治療有效，與肝硬化、脾功能亢進合并感染癥狀類似，未考慮HLH，未做進一步相關(guān)檢查。 12 月患者再次出現(xiàn)高熱，三系進行性下降，發(fā)展成巨脾，此為病例2的關(guān)鍵特點，最終病情進展迅速而死亡。 死亡病例討論時，我們對該患者2019 年4 月肝臟病理片增加EBV 原位雜交染色：匯管區(qū)內(nèi)見EBER 陽性的淋巴細胞，在疾病的早期已經(jīng)存在EBV 感染，推測2019 年3—5 月可能已經(jīng)存在HLH。這個病例早期漏診值得深思反省，在今后的臨床工作中，要和病理科醫(yī)師溝通交流，提供患者基本臨床資料和臨床醫(yī)生工作診斷思考。

HLH 治療包括兩方面：⑴誘導(dǎo)緩解治療，即控制過度炎癥狀態(tài)；⑵病因治療，即治療潛在的免疫缺陷和控制原發(fā)病為主，控制復(fù)發(fā)。 HLH-94 方案中誘導(dǎo)治療以地塞米松、依托泊苷、甲氨蝶呤和環(huán)孢素方案[10]。非家族性患者在接受初步治療后癥狀緩解，建議停止治療。 這些患者只有在重新激活時才需要重新開始治療， 同時要預(yù)防真菌及卡氏肺孢子蟲[11]。HLH-2004 治療方案：與上述方案基本一致，但環(huán)孢素從第一天就開始應(yīng)用[7]。 根據(jù)HLH-94 方案，如果中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在2 周后仍然存在或沒有改善，患者可以接受鞘內(nèi)甲氨蝶呤治療。 初始治療后2～3 周療效評估，未能達到部分應(yīng)答及以上療效，建議盡早搶救治療。 由脂質(zhì)體阿霉素、依托泊苷和甲基強的松龍組成搶救療法在成人HLH 前瞻性臨床試驗中顯示出良好效果[12]。 治療性血漿交換[13]、造血細胞移植也是治療HLH 有效方法。 另外如免疫球蛋白、抗感染、預(yù)防真菌、補充血漿和血小板等對癥支持治療也極其重要。HLH-94 和HLH-2004 治療方案主要針對兒童，并推斷適用成人HLH。 因此，需要根據(jù)疾病嚴重程度、合并癥、年齡和觸發(fā)HLH 類型來制定個體化治療方案[4]。 病例1 臨床診斷HLH 后，因為嚴重肝功能損害，未使用依托泊苷，予地塞米松結(jié)合抗細菌感染及支持對癥治療后患者癥狀緩解，該病早診斷早治療可能是預(yù)后良好的一個重要因素；病例2 診斷自身免疫性肝炎時就給予甲潑尼龍抗炎治療，可能因為基礎(chǔ)疾病多，病程長，病情惡化快，很快死亡。

發(fā)熱伴肝功能異常的疾病，其鑒別診斷仍是臨床面臨的難題。 臨床醫(yī)師要嚴格按照診斷流程，應(yīng)該做到：仔細病史詢問、體格檢查；重視臨床最基本的化驗檢查，如血常規(guī)、甘油三酯、鐵蛋白、EBV 檢查；對有疑問的檢查化驗項目要多次檢查；對診斷至關(guān)重要的檢查，如骨髓穿刺、淋巴結(jié)活檢等不要輕易放棄；全序列基因測序可能會有幫助。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突