許重英,鐘明媚,李 秀

安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,安徽合肥 230000

支氣管哮喘(簡稱哮喘)臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽，同時伴可變的氣流受限，其本質(zhì)特征為氣道慢性炎癥，多種炎癥細胞參與該過程[1-2]。肺功能檢查可以評估氣道阻塞程度，但不能評價氣道炎癥水平高低。目前用于檢測氣道炎癥水平的方法包括誘導(dǎo)痰細胞學(xué)檢查、支氣管鏡活檢、肺泡灌洗等，但因其各自的局限性均不便在門診廣泛開展。有研究表明，在炎癥因子的刺激下，氣道炎癥細胞可以合成一氧化氮合成酶(NOS)，進而合成并釋放一氧化氮(NO)，通過測定呼出氣一氧化氮(FeNO)水平可以評估氣道炎癥水平并制訂治療方案。GINA指南指出：FeNO>50 ppb提示患者能從吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)治療中獲益；FeNO≤50 ppb的患者行ICS治療需結(jié)合臨床表現(xiàn)，謹慎使用。有研究發(fā)現(xiàn)，肺泡氣一氧化氮(CaNO)可以反映遠端氣道炎癥[3]，但能否指導(dǎo)哮喘的治療尚無定論。本研究旨在分析采用吸入糖皮質(zhì)激素/長效β2受體激動劑(ICS+LABA)藥物布地奈德福莫特羅粉霧劑治療的初始低FeNO哮喘患者CaNO水平升高能否作為療效的預(yù)測因子，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年11月至2020年6月于本院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科就診的疑似哮喘患者作為研究對象，分別予以FeNO、CaNO及肺功能檢查。納入標準：(1)年齡14～70歲，性別不限；(2)具有反復(fù)發(fā)作的胸悶、喘息、氣急或慢性咳嗽等呼吸道癥狀，或伴有氣道高反應(yīng)性(油煙、冷空氣等刺激易引起咳嗽)，經(jīng)胸部X線片或胸部CT檢查排除肺部炎癥；(3)能配合FeNO、CaNO、肺功能檢查和支氣管舒張試驗檢查，依從性好；(4)舒張試驗(+)且FeNO≤50 ppb。排除標準：(1)近1個月內(nèi)使用激素或有上呼吸道感染史者；(2)伴有慢性心肺疾病或其他可引起胸悶、喘息、氣急、慢性咳嗽等癥狀疾病的患者；(3)吸煙者。所有入組患者均簽署知情同意書，本研究通過本院倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1患者分組 收集符合入選條件的患者60例，依據(jù)CaNO水平高低分為CaNO升高組(>5 ppb)[34例，其中男16例，女18例；年齡25～70歲，平均(50.68±14.06)歲]和CaNO正常組(≤5 ppb)[26例，其中男11例，女性15例；年齡34～70歲，平均(51.54±12.64)歲]。

1.2.2信息采集及觀察指標收集 詳細記錄入組患者的性別、年齡、身高、體質(zhì)量、體表面積、哮喘癥狀控制評估(ACT)評分等一般資料，對所有研究對象均予以布地奈德福莫特羅粉霧劑(每吸160 微克∶4.5 微克，1天2次)治療至少4周，4周后再次評估ACT評分并復(fù)查FeNO、CaNO及肺功能。

1.2.3相關(guān)指標檢測 FeNO、CaNO檢測：患者在測試前3 h不得食用西蘭花、生菜、芥藍、萵苣、芹菜以及熏腌類食品，前1 h不得飲食、抽煙、劇烈運動。檢測前對患者詳細介紹操作步驟，確保患者在安靜狀態(tài)下能一次性獨立完成檢測[采用無錫尚沃公司納庫侖呼氣分析儀(型號：Sunvou-P100)]。讓患者手持吸氣過濾器，呼出肺內(nèi)余氣，將濾嘴罩住口部后深吸氣(達肺總量)，使“笑臉”移動至下方，立即平穩(wěn)呼氣6～10 s，使“笑臉”保持在藍框中。分別檢測呼氣流速在50、200 mL/s時的呼氣NO水平，系統(tǒng)自動分析并測算出FeNO及CaNO值。FeNO、CaNO檢測應(yīng)在肺功能檢查前完成[4]。

肺功能檢查：采用德國耶格公司生產(chǎn)的肺功能儀(型號MasterScreen PFT System)，指導(dǎo)患者正確吹氣，要求每次檢查需流速容量環(huán)曲線達標3次，且相鄰2次的變異率應(yīng)≤5%。將患者年齡、身高、體質(zhì)量錄入計算機中，由計算機自動計算出用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、呼氣峰流量(PEF)、剩余75%肺活量時的瞬間流量(MEF75)、剩余50%肺活量時的瞬間流量(MEF50)、剩余25%肺活量時的瞬間流量(MEF25)、用力呼出25%～75%肺活量之間的平均流量(MEF75-25)等參考值。對患者行支氣管舒張試驗：吸入沙丁胺醇氣霧劑200 μg，15 min后再次行肺功能檢查，如患者FEV1改善≥12%且絕對值≥200 mL為舒張試驗(+)。

ACT評分：由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員向患者說明問卷調(diào)查的目的，征求患者同意后，使用標準ACT評分問卷，由患者本人根據(jù)自身控制情況予以評分。ACT評分越高，代表哮喘控制得越好。

2 結(jié) 果

2.1治療前兩組患者一般資料比較 治療前兩組患者年齡、身高、體質(zhì)量、體表面積、ACT評分、FeNO及肺功能相關(guān)指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2治療后兩組FeNO、CaNO、ACT評分及肺功能指標的比較 兩組患者經(jīng)ICS+LABA治療后，CaNO升高組ACT評分及肺功能指標(PEF、MEF25、MEF75-25)高于CaNO正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3治療前后組內(nèi)比較 CaNO升高組、CaNO正常組治療后ACT評分及肺功能指標(FVC、FEV1、PEF、MEF75、MEF50、MEF25、MEF75-25)均有不同程度改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 治療前兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者治療后FeNO、CaNO、ACT評分及肺功能指標比較

2.4CaNO水平與小氣道指標的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，CaNO水平與小氣道指標MEF25、MEF75-25無相關(guān)性(r=-0.10、-0.04，P>0.05)，但與其治療前后的改變量呈正相關(guān)(r=0.29、0.38，P<0.05)。

3 討 論

哮喘急性發(fā)作時，中央大氣道及周圍小氣道均會不同程度地被炎癥累及，有研究認為，即使在穩(wěn)定期，哮喘患者仍存在氣道炎癥。截至目前，尚不能明確哮喘患者氣道炎癥來源于中央大氣道還是周圍小氣道，甚至不清楚在哮喘治療過程中大氣道和小氣道的炎癥變化規(guī)律，而確定氣道內(nèi)炎癥位置有助于針對性治療。FeNO是由L-精氨酸在NOS的催化下生成的，目前已知的NOS有3種同工酶，其中誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(iNOS)為產(chǎn)生NO的主要亞型，可存在于炎癥細胞(巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞)、氣道上皮細胞、平滑肌細胞中[5]。有研究表明，F(xiàn)eNO和外周血嗜酸性粒細胞百分比呈正相關(guān)，F(xiàn)eNO與氣道嗜酸性粒細胞炎癥表型有緊密關(guān)系[6]。還有研究表明，在50 mL/s的呼氣流速下檢測的NO(FeNO)主要反映近端氣道或中央大支氣管炎癥[7]；CaNO是呼氣流速在200 mL/s時檢測的遠端氣道及肺泡組織NO水平，反映遠端小氣道炎癥，可作為遠端氣道炎癥的指標[8]。在未接受激素治療的哮喘患者中，CaNO水平與氣道遠端iNOS mRNA呈正相關(guān)[9]。

本研究結(jié)果提示，CaNO水平與小氣道指標(MEF25、MEF25-75)無相關(guān)性，考慮氣道炎癥水平與氣道功能并非呈一致關(guān)系，可能存在其他因素，如氣道分泌物堵塞、氣道重塑等引起氣流受限。本研究顯示，部分患者CaNO水平大幅升高，而部分患者CaNO水平處于正常范圍，說明哮喘患者的氣道炎癥在不同級別的支氣管中存在差異，換而言之，大氣道和小氣道病變存在不均一性。這可能是因為哮喘發(fā)病過程中氣道病變存在時相上的差異。還有研究表明，與大氣道相比，小氣道因其解剖及生理結(jié)構(gòu)的特殊性，被認為與患者的氣道反應(yīng)性、哮喘控制水平及癥狀的嚴重程度有著更為密切的關(guān)系[10]。目前，ICS作為哮喘治療的主要藥物之一，相關(guān)指南均建議FeNO>50 ppb提示ICS治療可取得良好效果，F(xiàn)eNO≤50 ppb則應(yīng)結(jié)合臨床癥狀，謹慎選擇。本研究納入FeNO≤50 ppb的哮喘患者作為研究對象，采用ICS+LABA治療后雖然兩組患者肺功能均有不同程度改善，但CaNO升高的患者，肺功能部分指標改善更加明顯，其癥狀亦能得到更好控制?？紤]此類患者氣道炎癥可能主要位于小氣道，尚未波及大氣道或大氣道僅存在較輕的炎癥。相關(guān)性分析結(jié)果提示，CaNO水平與治療前后小氣道指標的變化量呈正相關(guān)，其原因可能和小氣道自身特點有關(guān)：小氣道管徑小，易受炎癥等因素刺激，吸氣相時受周圍肺組織牽拉而擴張，氣道內(nèi)的NO可逆向進入肺泡，在呼氣相時小氣道受擠壓提前閉合，導(dǎo)致氣流受阻，治療后氣道炎癥逐漸緩解，氣流受限減輕，進而受阻于肺泡及遠端細小支氣管內(nèi)的氣體可以呼出。這也進一步解釋了為何部分患者治療后CaNO水平有所升高。

哮喘患者小氣道病變同樣可引起氣流受限[11]，臨床表現(xiàn)出胸悶、氣喘、慢性咳嗽等癥狀。FeNO和CaNO可分別作為中央氣道和外周氣道的炎癥指標，有助于指導(dǎo)治療。入組的研究對象中部分患者FeNO升高，但氣流受限程度卻較輕，考慮氣道反應(yīng)性、氣流受限程度及臨床癥狀并非完全一致。FeNO和肺功能可從不同的角度反映哮喘病情。FeNO水平升高，有助于指導(dǎo)哮喘藥物的選擇，CaNO水平升高，同樣提示可以從ICS+LABA治療中獲益。

目前關(guān)于CaNO指導(dǎo)哮喘治療的研究國內(nèi)較缺乏相關(guān)報道，本研究雖然有一定的指導(dǎo)作用，但也存在局限性，如納入的樣本量有限，部分患者年齡偏大且病程較長，不排除氣道重塑等因素影響檢測結(jié)果。同時納入的標準為FeNO≤50 ppb的哮喘患者，后期可進行多中心隨機對照研究，進一步擴大樣本量，選擇FeNO≤25 ppb的患者作為研究對象，進一步探討CaNO水平與ICS+LABA療效的關(guān)系。