李倩昀 白婧 唐國寧

(廣西師范大學物理科學與技術(shù)學院, 桂林 541004)

心臟出現(xiàn)電螺旋波和時空混沌會導致心律失常, 心肌細胞與成纖維細胞電耦合(M-F 耦合)導致心肌組織結(jié)構(gòu)改變也會引起心律失常, 如何消除由螺旋波、時空混沌導致的心律失常是科學工作者十分關(guān)注的問題.本文構(gòu)造了由心肌細胞和成纖維細胞組成的雙層復合介質(zhì), 采用Luo-Rudy 相I 心臟模型及被動成纖維細胞模型研究了M-F 耦合對螺旋波形成的影響, 以及螺旋波和時空混沌的控制, 提出用提高細胞之間的耦合強度來控制復合介質(zhì)中的螺旋波和時空混沌, 數(shù)值模擬結(jié)果表明: M-F 耦合對螺旋波動力學有重要影響, 隨著成纖維細胞密度的增加, M-F 耦合會導致螺旋波漫游和破碎成時空混沌, 甚至會產(chǎn)生從時空混沌(或螺旋波)到無波的相變.通過提高細胞之間耦合強度來消除復合介質(zhì)中的螺旋波和時空混沌, 只在大部分情況下有效, 依賴于成纖維細胞所起的作用.當成纖維細胞起到電流吸收器的作用時, 雖然大部分情況下可以通過提高細胞之間耦合強度來消除螺旋波和時空混沌, 但是可控區(qū)較小.當成纖維細胞起到電流源的作用時, 提高細胞之間耦合強度使之超過臨界值基本都可以有效控制螺旋波和時空混沌, 且可控區(qū)比前者大為增加, 提高控制效果的關(guān)鍵是提高心肌細胞之間的耦合強度.

1 引 言

眾所周知, 心臟是一種復雜多細胞器官, 由心肌細胞和非心肌細胞組成, 非心肌細胞包括心肌成纖維細胞、平滑肌細胞、常駐干細胞、免疫細胞等[1], 其中成纖維細胞是數(shù)量最多的非心肌細胞.正常成人心臟中, 心肌細胞、成纖維細胞體積分別占心臟約75%和約25%, 而它們的數(shù)量分別占心臟細胞總數(shù)的30%—40%和50%以上[1,2], 例如心肌局部缺血、心臟肥厚、心衰等老化和病理狀態(tài)還會導致成纖維細胞增殖和心臟纖維化[3].

成纖維細胞是一種非可激發(fā)細胞, 一些心臟疾病與成纖維細胞被激活和成纖維細胞表型轉(zhuǎn)變有關(guān), 成纖維細胞與心肌細胞存在耦合已經(jīng)在細胞培養(yǎng)物中得到證實, 并發(fā)現(xiàn)它們主要通過連接蛋白43(Cx43) 縫隙鏈接與心肌細胞形成電耦合[4], 心肌細胞之間也是主要通過Cx43 縫隙鏈接形成電耦合[1], 而且一個心肌細胞平均與11 到12 個其他細胞耦合[5].成纖維細胞與心肌細胞電耦合(簡稱M-F 耦合)在心臟電活動中可扮演電橋作用和兩種不同角色, 實驗發(fā)現(xiàn): 被若干成纖維細胞阻隔的兩個心肌細胞可以建立同步的收縮, 這就是成纖維細胞扮演的電橋作用[4], 當成纖維細胞的靜息電位比心肌細胞的靜息電位高很多時, 成纖維細胞起到電流源的作用, 在一定條件下可以導致心肌細胞自發(fā)激發(fā), 否則纖維細胞起到電流吸收器的作用, 降低心肌細胞的激發(fā)性[6].此外M-F 耦合還會導致心肌細胞動作電位延長, 因為通常成纖維細胞的靜息電位高于心肌細胞, 因此當M-F 耦合較弱時,M-F 耦合會抬高心肌細胞的靜息膜電位, 導致傳導速度增大; 對于中等M-F 耦合, 由于心肌細胞的靜息膜電位抬高達到飽和, 電流流向成纖維細胞,將導致傳導速度減小和心肌細胞膜電位的最大上升速度減少; 強M-F 耦合則會使各種效應(yīng)達到飽和, 在強耦合和高成纖維細胞密度下, 心肌細胞動作電位會延長[6], 在一定條件下, M-F 耦合可導致動作電位交替[7]和早期后除極化[8].

成纖維細胞在心臟的電功能失調(diào)中扮演的重要角色促使人們從理論和實驗角度去研究成纖維細胞的作用[9?13], 提出了各種成纖維細胞模型[9],如被動模型、各種主動模型、心房成纖維細胞模型等.2016 年, Greisas 和Zlochiver[3]用細胞模型研究了M-F 耦合對心肌組織傳導速度的影響, 提出了一個心肌細胞占據(jù)一個格點,nf個成纖維細胞占據(jù)一個格點的模擬方案, 在數(shù)值模擬中nf值最大值為20, 因為成纖維細胞比心肌細胞小很多.2009 年, Shajahan 等[14]使用數(shù)值模擬方法對心臟中螺旋波湍流態(tài)(即時空混沌態(tài))的控制問題進行了研究, 他們發(fā)現(xiàn), 在由心肌細胞和成纖維細胞組成的復合介質(zhì)中, 局部電刺激無法消除螺旋波湍流態(tài), 于是他們提出了網(wǎng)線控制方法, 即用一定大小正方形網(wǎng)格線覆蓋在介質(zhì)上, 將電刺激施加在網(wǎng)線上, 使與網(wǎng)線接觸的細胞被電擊, 這種控制方法可以有效控制螺旋波和螺旋波湍流態(tài), 顯然這種控制方法在臨床上不容易實施.2013 年, Nayak 等[15]采用由心肌細胞和成纖維細胞組成的復合介質(zhì), 用數(shù)值模擬方法研究了螺旋波動力學, 發(fā)現(xiàn)在低M-F耦合強度時出現(xiàn)傳導失敗, 可以通過調(diào)節(jié)M-F 耦合強度和成纖維細胞的靜息電位控制螺旋波的旋轉(zhuǎn)速度和穩(wěn)定性, 觀察到螺旋波被成纖維細胞分布不均勻區(qū)釘扎, 并證實了用網(wǎng)線控制方法可以有效控制螺旋波, 但是他們沒有提出更容易操作的控制方法, 因此需要進一步探索復合介質(zhì)中螺旋波和時空混沌的控制.

最近, Kofron 等[16]通過實驗發(fā)現(xiàn): 通過腺病毒基因在成纖維細胞中過度表達Gq蛋白α-亞基或使Gαq持續(xù)活性, 可以將成纖維細胞的靜息電位從–33 mV 增加到–20 mV, 并且增加Cx43 和Cx45 的表達, Cx43 表達增加5 倍, Cx45 表達 增加2.5 倍, 從而較大地增加M-F 耦合強度.考慮到可以實現(xiàn)調(diào)節(jié)Cx43 表達來調(diào)節(jié)細胞之間的耦合強度, 成纖維細胞以片狀或條狀的方式沿平行肌纖維方向分布, 或者分布在兩層心肌組織之間的縫隙中[17], 本文采用Luo 和 Rudy[18]提出的心臟模型(記為L-R 相I 心臟模型)和文獻[7]使用的成纖維細胞被動模型和參數(shù)研究了老化心肌組織中螺旋波和時空混沌的控制, 構(gòu)造一種復合介質(zhì), 它由兩層老化的心肌組織組成, 每層心肌組織都隨機嵌入一定比率的成纖維細胞, 并在兩層心肌組織之間夾有成纖維細胞, 且每個心肌細胞可與多個成纖維細胞耦合.根據(jù)成纖維細胞所起的作用, 提出通過提高細胞之間耦合強度(即心肌細胞之間、成纖維細胞之間和心肌細胞與成纖維細胞之間的耦合強度)來控制復合介質(zhì)中的螺旋波和時空混沌, 由于兩個細胞之間的耦合強度與接觸面積有關(guān), 因此我們在模擬中假設(shè)成纖維細胞之間和心肌細胞與成纖維細胞之間的耦合強度是一樣的, 它與心肌細胞之間的耦合強度是不相同的.通過數(shù)值模擬發(fā)現(xiàn),如果成纖維細胞起到電流源的作用時, 只要將細胞之間耦合強度增加到足夠大時就可以有效消除螺旋波和時空混沌, 且成纖維細胞比率越大控制效果越好.下面先介紹本文模型, 然后介紹數(shù)值模擬結(jié)果, 最后給出結(jié)論.

2 數(shù)學模型

考慮到隨著心臟的老化, 成纖維細胞會不斷增殖, 使纖維細胞數(shù)量逐漸增加, 而高成纖維細胞密度又會導致單層復合心肌組織容易出現(xiàn)傳導障礙,因此本文使用由上下兩層二維復合心肌組織組成的介質(zhì), 以避免出現(xiàn)單層傳導障礙, 更貼近實際心臟動力學行為.每一層心肌組織大小為8.4 cm ×8.4 cm, 離散成300 × 300 格點, 一個心肌細胞占據(jù)一個格點, 而成纖維細胞可以n個占據(jù)一個格點,因為通常心肌細胞所占體積是成纖維細胞的幾倍[7].每一層二維心肌組織中隨機嵌入一定比率的成纖維細胞, 每一層復合心肌組織中, 成纖維細胞占格點數(shù)與總格點數(shù)之比稱為成纖維細胞密度ρ.

兩層復合心肌組織之間對應(yīng)點可能直接耦合,也可能通過成纖維細胞間接耦合, 看起來好像兩層復合心肌組織之間夾有一層成纖維細胞層(中間層), 該中間層的成纖維細胞分布按如下方法隨機分布在300 × 300 正方點陣上, 并且n個成纖維細胞占據(jù)一個格點, 并與上下兩層復合心肌組織層對應(yīng)點上的細胞形成電耦合, 在中間層中, 相鄰格點之間的成纖維細胞無耦合.下面給出中間層細胞的分布: 假設(shè)分別在兩復合心肌組織層上隨機覆蓋占比為50%的成纖維細胞, 在對應(yīng)格點上, 如果兩復合心肌組織層都覆蓋有成纖維細胞, 則中間層在該點有成纖維細胞占據(jù), 而且與兩層復合心肌組織層對應(yīng)點的細胞都有電耦合; 如果對應(yīng)點只有一層復合心肌組織層覆蓋有成纖維細胞, 另一層沒有, 則中間層在該對應(yīng)點上也有成纖維細胞, 只是該成纖維細胞只與被覆蓋心肌組織層對應(yīng)點的細胞有電耦合; 如果對應(yīng)點上下兩層皆沒有覆蓋的成纖維細胞, 則中間層在該點沒有成纖維細胞, 這時在該對應(yīng)點上下兩復合心肌組織層的細胞直接耦合.

心肌細胞的動力學方程采用L-R 相I 模型[18],成纖維細胞采用文獻[7]使用的被動模型, 每個格點上心肌細胞和成纖維細胞的動力學方程如下[18,7]:

式中,Vm和Vf分別為心肌細胞和成纖維細胞膜電壓, 單位為mV;Cm為心肌細胞的膜電容,Cm=1 μF/cm2,Cmz為整個心肌細胞膜電容,Cmz=125 pF ;Cf為成纖維細胞的膜電容,Cf=25 pF ;t為時間, 單位為ms;Iion為心肌細胞總膜電流, 包括鈉離子電流INa、鈣離子電流ISi、外行鉀離子電流IK、不含時外行鉀離子電流Ik1、飽和鉀離子電流Ikp和背景電 流Ib, 單位為 μ F/cm2;If為成纖維細胞總膜電流, 單位為nA;n是占據(jù)一個格點的成纖維細胞個數(shù), 也是一個心肌細胞與相鄰一個格點上的成纖維細胞耦合的數(shù)量, 稱為細胞耦合數(shù);Ggap為成纖維細胞之間和成纖維細胞與心肌細胞之間的耦合強度, 單位為nS;Gf為成纖維細胞的膜電導率, 單位為nS;Ef為成纖維細胞的靜息電位;D既為心肌細胞的擴散系數(shù), 也是心肌細胞之間的耦合強度,D=0.001 cm2/ms.在方程(1)的右邊求和中, n umX意義為: 一個心肌細胞的5 個近鄰格點中有num1 個格點被成纖維細胞占據(jù),有num2 個格點被心肌細胞占據(jù), 而一個成纖維細胞的近鄰格點中有num3 個格點被成纖維細胞占據(jù), 有num4 個格點被心肌細胞占據(jù).除特別指出外, 心肌細胞的各離子電流、門變量、離子濃度的表達式和使用參數(shù)均與文獻[18]一致.

為了描述控制效果, 引入平均膜電位差如下:

3 數(shù)值模擬結(jié)果

首先采用截斷平面波方式在雙層復合介質(zhì)中產(chǎn)生螺旋波, 研究M-F 耦合對螺旋波的形成與傳播的影響, 將Gf, Ggap,ρ和n看成可調(diào)參數(shù).圖1給出了在D=0.001 cm2/ms 和不同參數(shù)復合介質(zhì)中通過截斷平面波形成螺旋波得到的相圖情況, 典型螺旋波和時空混沌斑圖如圖2 所示, 這里只給出了其中一層的斑圖, 原因是另一層斑圖外觀上看是一致的.計算了兩層介質(zhì)對應(yīng)點的膜電位差的絕對值的平均值, 圖2(a)—(d)對應(yīng)的平均值分別為6.45, 8.65, 11.40, 5.90, 此平均值不為0 的原因有以下三方面: 1)出現(xiàn)很多對應(yīng)點上細胞不是同類型細胞, 它們的電位有較大的不同; 2)即使對應(yīng)點上是同一類細胞, 由于所處環(huán)境不同, 其膜電位也有差別; 3)當波在第一層傳播受到阻礙時, 通過另一層接力得以繼續(xù)在第一層傳播, 導致對應(yīng)點細胞不是同時被激發(fā).由于這個平均值與心肌細胞約100 mV 的振幅相比并不是很大, 導致外觀上看兩層斑圖是一致, 因此在后面只給出一層上的斑圖.

圖1 不同參數(shù)下在 ρ -n 參數(shù)平面上的相圖(■代表穩(wěn)定螺旋波; ●代表漫游單螺旋波; ◆代表不穩(wěn)定螺旋波; ▼代表時空混沌態(tài); ▲代表介質(zhì)無波) (a) G f =1 ns ,Ggap =3 ns ; (b) G f =4 ns ,Ggap =1 nsFig.1.Phase diagrams on the ρ -n parameter plane with different parameters: (a) G f =1 ns , G gap =3 ns ; (b)Gf =4 ns , G gap =1 ns.Black square, stable spiral wave; black circle, meandering of single spiral wave; black rhombus, unstable spiral wave; black down-triangle, spatiotemporal chaos; black up-triangle, no wave can propagate in the medium.

由圖1 可得出: M-F 耦合可導致螺旋波漫游和螺旋波破碎, 螺旋波的波臂如在波頭附近折斷后波頭形成孤立波(參見圖2(b)), 或螺旋波波臂在波頭附近折斷后波頭形成小螺旋波對, 但是大部分螺旋波的波臂仍完好時, 將這種螺旋波稱為不穩(wěn)定螺旋波, 這就是圖1 中用符號◆標記的斑圖; 螺旋波波臂折斷若不局限在波頭附近, 在其他地方也出現(xiàn)波臂折斷時的態(tài)稱為時空混沌態(tài), 這種斑圖如圖2(c)和圖2(d)所示, 它們就是圖1 中用符號▼標記的斑圖.M-F 耦合還可以使介質(zhì)無波, 這種斑圖在圖1 中用符號▲標記.介質(zhì)無波的原因有兩種: 第一種原因是由于介質(zhì)激發(fā)性很低, 平面波無法傳播; 第二種原因是ρ和n很大, 由于模擬中使用的初態(tài)使全部細胞處于靜息態(tài), 成纖維細胞膜電位的初值為–50 mV 比心肌細胞膜電位的初值–84 mV 高很多, 成纖維細胞起到電流源的作用,導致介質(zhì)大范圍出現(xiàn)自激發(fā), 自激發(fā)后的心肌細胞由于M-F 耦合無法回到靜息態(tài), 從而一直處于不應(yīng)態(tài), 使得介質(zhì)無法再傳播波而導致無波,圖1(b)給出的(ρ,n) = (50%, 5)參數(shù)下的結(jié)果就屬于這種情況.

圖2 不同參數(shù)下其中一層心肌層的螺旋波斑圖 (a)Gf =4 ns , G gap =1 ns , ρ =20% , n =1 ; (b) G f =4 ns ,Ggap =1 ns , ρ =30% , n =3 ; (c) G f =4 ns , G gap =1 ns ,ρ=40% , n =2 ; (d) G f = 1 ns , G gap =3 ns , ρ =40% ,n=4Fig.2.Pattern of spiral wave in one layer cardiac tissue for different parameters: (a) G f =4 ns , G gap =1 ns , ρ =20% ,n=1 ; (b) G f =4 ns , G gap =1 ns , ρ =30% , n =3 ;(c) G f =4 ns , G gap =1 ns , ρ =40% , n =2 ; (d)Gf =1 ns , G gap =3 ns , ρ =40% , n =4.

由圖1 還可以看出, M-F 耦合對螺旋波影響不僅與成纖維細胞密度有關(guān), 還與M-F 耦合強度、成纖維細胞膜電導率、細胞耦合數(shù)量有關(guān).在成纖維細胞密度從10%增加到50%的過程中, 不同參數(shù)下M-F 耦合對螺旋波影響按如下發(fā)展變化: 穩(wěn)定螺旋波→漫游(包括不穩(wěn)定螺旋波)→時空混沌態(tài)→介質(zhì)無波態(tài).圖1(b)還出現(xiàn)了另一種發(fā)展變化: 穩(wěn)定螺旋波→漫游螺旋波(包括不穩(wěn)定螺旋波)→介質(zhì)無波態(tài).且基本都是在ρ≤ 30%時只有螺旋波態(tài), 在ρ= 40%情況下出現(xiàn)時空混沌態(tài), 在ρ=50%情況下出現(xiàn)無波態(tài).

通過對比圖1(a)和圖1(b)可以看出, 兩層復合介質(zhì)的激發(fā)性由于Gf和Ggap的不同而有所不同,圖1(b)對應(yīng)的這種復合介質(zhì)激發(fā)性更好一些, 因為出現(xiàn)穩(wěn)定螺旋波情況多了, 出現(xiàn)時空混沌情況少了.為了解釋其中的原因, 在圖3 給出了在ρ=30%和不同n, Gf, Ggap情況下成纖維細胞靜息電位隨時間的變化, 這個靜息電位就是在系統(tǒng)演化過程中成纖維細胞膜電位達到的最小值.我們區(qū)分如下六種情況: 被成纖維細胞占據(jù)的格點周圍無成纖維細胞, 被成纖維細胞占據(jù)的格點近鄰有1 個、2 個、3 個、4 個和5 個格點有成纖維細胞, 分別用σ=1,2,3,4,5,6表示這六種情況.由于在低密度下不容易出現(xiàn)σ=4,5,6 情況, 所以在圖3 只給出成纖維細胞密度在30%情況下成纖維細胞靜息電位隨時間的變化, 圖3(a)和圖3(b)對應(yīng)圖1(a)情況, 圖3(c) 和圖3(d)對應(yīng)圖1(b)情況.從圖3可以看出: 隨著σ增加, 成纖維細胞靜息電位增加一般都十分明顯, 但是σ=4,5 情況下存在例外.圖3(a)和圖3(b)顯示, 纖維細胞靜息電位在[–79.5,–73] mV 之間變化, 圖3(c)和圖3(d)顯示, 纖維細胞靜息電位在[–67, –55] mV 之間變化, 增加細胞耦合數(shù)n, 也會提高成纖維細胞靜息電位.數(shù)值模擬結(jié)果表明: 增加成纖維細胞密度ρ, 同樣也會提高成纖維細胞靜息電位的上限, 減少成纖維細胞密度, 則會降低成纖維細胞靜息電位的下限.

根據(jù)圖3 的結(jié)果, 可以解釋圖1(a)和圖1(b)對應(yīng)復合介質(zhì)為什么激發(fā)性不一樣.在圖1(a)情況下, 成纖維細胞膜電導率比較小, 而M-F 耦合強度比較大, 當ρ≤ 40%時, 成纖維細胞靜息電位接近心肌細胞靜息電位(約為–80 mV), M-F 耦合對心肌細胞的激發(fā)沒有幫助, 此時成纖維細胞起到電流吸收器的作用, 所以M-F 耦合導致心肌細胞激發(fā)性顯著降低.在圖1(b)情況下, 成纖維細胞的膜電導率較大而M-F 耦合強度較小, 當ρ≤ 40%時,大部分情況下成纖維細胞靜息電位都在–65 mV 以上, 比Ef低一點但比心肌細胞靜息電位高很多, 這時成纖維細胞起到電流源的作用, M-F 耦合有利于心肌細胞的激發(fā), 當心肌細胞膜電位高于成纖維細胞時, 纖維細胞又會成為負擔, 降低心肌細胞膜電位上升速度, 使得心肌細胞膜電位上升的幅度比無M-F 耦合時小, 同時使心肌細胞不容易回到靜息態(tài)而長時間處于不應(yīng)態(tài), 這就是增大成纖維細胞密度最終會導致波無法傳播的原因之一.

圖3 不同參數(shù)下成纖維細胞靜息電位隨時間變化 (a) G f =1 ns , G gap =3 ns , n =2 , ρ =30% ; (b) G f =1 ns , G gap =3 ns ,n=5, ρ =30% ; (c) G f =4 ns , G gap =1 ns , n =2 , ρ =30% ; (d) G f =4 ns , G gap =1 ns , n =5 ,ρ=30%Fig.3.Evolution of the resting potential of a fibroblast for different control parameters: (a) G f =1 ns , G gap =3 ns , n =2 ,ρ=30% ; (b) G f =1 ns , G gap =3 ns , n =5 , ρ =30% ; (c) G f =4 ns , G gap =1 ns , n =2 , ρ =30% ; (d) G f =4 ns ,Ggap =1 ns, n =5 , ρ =30%.

考慮到文獻[7]將Gf限定在[0.1, 4.0] nS 范圍內(nèi)變化,Ggap限定在[0, 20] nS 范圍內(nèi)變化, 而實驗上可以通過調(diào)節(jié)連接蛋白Cx43 增加細胞之間的耦合強度, 且老化心臟中成纖維細胞數(shù)量與心肌細胞數(shù)量之比可以達到很高的值, 下面選擇圖1 所示的螺旋波和混沌態(tài)為控制的初態(tài), 將這些態(tài)從左到右、從下到上依次用(a)—(t)表示, 即ρ= 10%,n= 1 對應(yīng)(a)態(tài),ρ= 10%,n= 2 對應(yīng)(b)態(tài),ρ=40%,n= 5 對應(yīng)(t)初態(tài)等, 研究通過改變D和Ggap是否可以達到控制螺旋波和時空混沌的目的,控制過程中其他參數(shù)與圖1 相同.簡單起見, 規(guī)定D的取值范圍為[0.001, 0.005] c m2/ms ,D的增量為0.001 c m2/ms;Ggap的取值范圍為[1, 15] n S ,其增量為1 nS.控制持續(xù)時間為3000 ms (即3 s),如果在這個時間內(nèi), 平均膜電位差不再隨時間變化, 就認為螺旋波或時空混沌已經(jīng)被控制, 它們從介質(zhì)中消失了.圖4 與圖5 是分別選擇與圖1(a)和圖1(b)相對應(yīng)的態(tài)為控制初態(tài), 采用上述控制方法在D-Ggap參數(shù)平面上以相圖方式給出的控制結(jié)果, 符號△覆蓋的區(qū)域為慢可控區(qū), 這里的慢控制是指將波態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o波態(tài)用時遠超過200 ms,原因是: 大部分波在控制下因傳導障礙消失, 剩余的波轉(zhuǎn)變成單螺旋波后漫游出系統(tǒng)后消失, 這就增加了控制時間.如果剩余的波演化成螺旋波對進而轉(zhuǎn)變成靶波消失, 那么控制時間可能會更長.符號□覆蓋的區(qū)域為快可控區(qū), 這里的快控制是指將波態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o波態(tài)用時少于200 ms, 波因傳導障礙直接消失.

圖4 與 圖1(a)對應(yīng)的各初態(tài)下在 D -Ggap 參數(shù)平面上的相圖, 其中, 第1 行到第4 行各圖參數(shù)分別對應(yīng) ρ = 10%, 20%, 30%,40%; 第1 列到第5 列各圖參數(shù)分別對應(yīng) n =1, 2, 3, 4, 5 ; ■代表不可控, Δ 代表慢可控, □代表快可控Fig.4.Phase diagram in the D -Ggap parameter plane for different initial states showed in Fig.1(a).The parameter ρ of the panels from the first row to the fourth row equals to 10%, 20%, 30%, 40%, respectively.The parameter n of the panels from the first column to the fifth column equals to 1, 2, 3, 4, 5, respectively.Black and hollow squares represent the uncontrolled point and fast control point, respectively.Hollow up-triangle represents the slow control point.

圖5 與圖1(b) 對應(yīng)的各初態(tài)下在 D -Ggap 參數(shù)平面上的相圖, 其中, 第1 行到第4 行各圖參數(shù)分別對應(yīng) ρ = 10%, 20%, 30%,40%; 第1 列到第5 列各圖參數(shù)分別對應(yīng) n =1, 2, 3, 4, 5 ; ■代表不可控, Δ 代表慢可控, □代表快可控Fig.5.Phase diagram in the D -Ggap parameter plane for different initial states showed in Fig.1(b).The parameter ρ of the panels from the first row to the fourth row equals to 10%, 20%, 30%, 40%, respectively.The parameter n of the panels from the first column row to the fifth column equals to 1, 2, 3, 4, 5, respectively.Black and hollow squares represent the uncontrolled point and fast control point, respectively.Hollow up-triangle represents the slow control point.

從圖4 可以看出: 1)在高成纖維細胞密度ρ=40%情況下, 當n=1,2 時, 時空混沌幾乎完全不可控(參見圖4(p)和圖4(q)); 在n≥3 時, 混沌態(tài)在細胞之間耦合強度(D,Ggap)足夠大時才能控制, 且可控區(qū)很小;n=5 時可控區(qū)則存在不連續(xù)情況, 表明時空混沌態(tài)難控制.2) 在ρ= 30%情況下, 當D≤0.002 cm2/ms 時無論控制參數(shù)取什么值螺旋波都不可控; 當D≥0.003 cm2/ms 時, 只有在n≤2時, 適當選擇控制參數(shù)才能控制螺旋波, 當n≥3時, 可控范圍大幅度縮小, 甚至出現(xiàn)螺旋波幾乎不可控(參見圖4(m)), 而且可控區(qū)不連續(xù), 分布沒有規(guī)律, 顯示出控制結(jié)果帶有偶然性, 這是因為此時大部分螺旋波都不是通過傳導障礙消失的.3) 在ρ≤ 20%情況下, 可控區(qū)存在小范圍不連續(xù)區(qū)情況, 同時也存在較大范圍不連續(xù)的例外情況(參見圖4(j)), 因此一般在D,Ggap同時大于某個閾值后, 螺旋波得到控制.4) 在給定n情況下, 成纖維細胞密度ρ越大螺旋波控制一般越困難, 因為可控區(qū)面積變小, 也存在反常情況(參見圖4(g)和圖4(l)).5) 在給定ρ情況下, 增大n時螺旋波控制區(qū)既可能增大, 也可能會縮小, 沒有規(guī)律說明螺旋波控制有偶然性, 也體現(xiàn)在兩相鄰的初態(tài)控制效果有很大不同.

成纖維細胞密度越大螺旋波控制越困難, 以及控制有偶然性的原因是: 圖1(a)參數(shù)下的成纖維細胞主要起到電流吸收器的作用, 會極大降低介質(zhì)激發(fā)性, 因此不容易通過傳導障礙使螺旋波和時空混沌直接消失, 大部分情況是由波通過轉(zhuǎn)變?yōu)榘胁ㄏЩ蜣D(zhuǎn)變螺旋波后漫游出邊界消失, 從而使螺旋波的可控性有偶然性.

從圖5 可以看出: 1) 在高ρ= 40%的成纖維細胞密度情況下, 增大n可以有效增大控制區(qū), 當n≤3時, 一般需要增加心肌細胞之間的耦合強度D才可以有效控制時空混沌; 當n≥4 時, 可以不需要提高心肌細胞之間的耦合強度D, 只需要使成纖維細胞之間的耦合強度Ggap大于一個閾值就可以有效消除時空混沌.當n≥3 時D,Ggap一般存在一個閾值, 當D,Ggap大于閾值, 時空混沌就可以被控制.這些結(jié)果表明: 在成纖維細胞的膜電導率Gf比較大和控制前細胞間耦合強度Ggap比較小的情況下, 提高細胞耦合數(shù)有利于時空混沌的控制.2) 在ρ≤ 30%情況下, 當D≤0.002 cm2/ms 時, 螺旋波很難被控制, 因為只有少數(shù)參數(shù)下可控; 只有當D≥0.003 cm2/ms 時, 適當選擇其他控制參數(shù)才能控制螺旋波, 且在一些情況下的可控區(qū)存在小范圍的不連續(xù)情況, 但是在給定ρ,n的情況下,D,Ggap一般存在一個閾值, 當D,Ggap大于閾值, 螺旋波就可以被控制.3) 在n≤2 情況下, 成纖維細胞密度ρ越大, 螺旋波控制越困難, 因為可控區(qū)面積一般會變小.4) 在給定ρ情況下, 增大n時螺旋波可控區(qū)一般會增大, 但是也存在可控區(qū)減小情況, 說明螺旋波控制存在偶然性, 不同的初態(tài)在相同控制參數(shù)下的控制結(jié)果也會不同.對比圖4 和圖5 可以看出, 后者控制效果更好, 因為在圖1(b)的參數(shù)下,成纖維細胞主要起到電流源的作用, 因此M-F 耦合能促進心肌細胞的激發(fā), 容易產(chǎn)生傳導障礙, 從而消除螺旋波和時空混沌.

為了了解控制機制, 圖6 給出了圖2(a)、圖2(b)、圖2(c)三個典型斑圖在控制下平均膜電位差隨時間的變化, 可以看出, 在適當選取控制參數(shù)時, 經(jīng)過一段時間后膜電位差的平均值不再隨時間變化,表明螺旋波和時空混沌已經(jīng)被控制, 且控制螺旋波和時空混沌的用時絕大部分不到1 s.圖6(a)顯示快速處于穩(wěn)定的值, 說明不穩(wěn)定螺旋波被控制.為了看出控制機制, 圖7 給出了第一層復合介質(zhì)在控制過程中介質(zhì)區(qū)域的中間一行(j=150 )和中間一列(i=150 )上各細胞的膜電位隨時間變化, 可以看出, 螺旋波是遇到傳導障礙直接消失的, 因為圖7 中顯示有幾條傾斜粗線, 每一條都對應(yīng)一個波, 粗線沒有與系統(tǒng)邊界相交, 而是終止在相鄰粗線旁, 這表明波遇到傳導障礙后消失.圖6(b) 顯示先大幅振蕩后趨于穩(wěn)定, 這是因為在控制過程中, 螺旋波遇到傳導障礙而破碎, 大部分波消失后,剩余的波形成多個螺旋波, 最后因螺旋波漫游出邊界后消失, 螺旋波消失的快慢取決于形成的波頭位置是否處于邊界附近, 如圖8 所示.圖6(c) 顯示先小幅振蕩后趨于穩(wěn)定, 這是因為在時空混沌控制過程中, 時空混沌大部分由于傳導障礙消失, 少部分未完全消失的波轉(zhuǎn)變成螺旋波對, 進而形成靶波后消失, 時空混沌斑圖消失過程如圖9 所示.初態(tài)通過控制轉(zhuǎn)變成靶波消失有時需要很長的控制時間, 最長可達到2 s, 圖6(b)和圖6(c)顯示的這兩種消失方式使控制具有一定的偶然性.

圖6 在不同的初態(tài)斑圖和控制參數(shù)下平均膜電位差隨時間的變化 (a)初態(tài)為圖2(b), D =0.004 cm2/ms ,Ggap =10 ns ; (b)初態(tài)為圖2(a), D =0.003 cm2/ms ,Ggap =10 ns ; (c)初態(tài)為圖2(c), D =0.004 cm2/ms ,Ggap =12 nsFig.6.Evolution of the average membrane potential difference for different control parameters and initial states: (a)The initial state is shown in Fig.2(b), D =0.004 cm2/ms ,Ggap =10 ns; (b) the initial state is shown in Fig.2(a),D =0.003 cm2/ms , G gap =10 ns ; (c) the initial state is shown in Fig.2(c), D =0.004 cm2/ms , G gap =12 ns.

圖7 在圖6(a)參數(shù)下第一層復合介質(zhì)中 j =150 這一行(a)與 i =150 這一列(b)各細胞膜電位隨時間的變化斑圖Fig.7.Spatiotemporal pattern of the membrane potential of the grid points in the 150th row (a) and the 150th column(b) in the first layer composite medium for the parameters corresponding to Fig.6(a).

圖8 在圖6(b)參數(shù)下不同時刻的膜電位斑圖 (a)t=10 ms ; (b) t =40 ms ; (c) t =80 ms ; (d) t =120 ms ; (e)t=180 ms ; (f) t =220 ms ; (g) t =320 ms ; (h) t =380 ms ;(i)t=440 msFig.8.Pattern of membrane potential at different time moments for the parameters corresponding to Fig.6(b): (a)t=10 ms ; (b) t =40 ms ; (c) t =80 ms ; (d) t =120 ms ; (e)t=180 ms ; (f) t =220 ms ; (g) t =320 ms ; (h) t =380 ms ;(i) t =440 ms.

總之, 螺旋波和時空混沌控制可以通過傳導障礙直接消失, 當成纖維細胞起到電流源的作用時,螺旋波和時空混沌大多數(shù)以這種方式被控制, 這時控制效果好; 螺旋波和時空混沌控制還可以通過從初態(tài)到螺旋波或靶波的轉(zhuǎn)變(簡稱波轉(zhuǎn)變)消失,當成纖維細胞起到電流吸收器的作用時, 螺旋波和時空混沌大多數(shù)以波轉(zhuǎn)變方式消失.如果螺旋波和時空混沌需要通過波轉(zhuǎn)變方式消失, 就有可能出現(xiàn)增大細胞之間耦合強度, 螺旋波和時空混沌反而不能被控制的現(xiàn)象, 但是增大細胞之間耦合強度, 還是有利于消除螺旋波和時空混沌.

圖9 在圖6(c)參數(shù)不同時刻的膜電位斑圖 (a)t=10 ms ; (b) t =30 ms ; (c) t =80 ms ; (d) t =110 ms ; (e)t=140 ms ; (f) t =170 ms ; (g) t =260 ms ; (h) t =360 ms ;(i)t=480 msFig.9.Pattern of membrane potential at different time moments for the parameters corresponding to Fig.6(c): (a)t=10 ms ; (b) t =30 ms ; (c) t =80 ms ; (d) t =110 ms ; (e)t=140 ms ; (f) t =170 ms ; (g) t =260 ms ; (h) t =360 ms ;(i) t =480 ms.

4 結(jié) 論

本文使用L-R 相I 心臟模型和被動成纖維細胞模型研究了M-F 耦合對雙層復合介質(zhì)中螺旋波形成的影響, 發(fā)現(xiàn): 在雙層復合介質(zhì)中M-F 耦合對螺旋波形成的影響主要導致螺旋波漫游和破碎,M-F 耦合對波傳播的影響主要是抑制波的傳播,其中起最主要因素的是成纖維細胞的密度, 在給定n時增大ρ會導致螺旋波從穩(wěn)定到漫游變化, 當ρ=40%時, 形成的螺旋波將破碎成時空混沌, 當ρ=50%時, 介質(zhì)不能維持波傳播, 表明M-F 耦合都會降低介質(zhì)的整體激發(fā)性.

此外還研究了不同初態(tài)下在雙層復合介質(zhì)中螺旋波和時空混沌的控制, 發(fā)現(xiàn)成纖維細胞的膜電導率對控制效果影響很大.當成纖維細胞的膜電導率較小, 纖維細胞起到電流吸收器作用時, 時空混沌很難通過提高細胞之間耦合強度來消除.除個別情況不能通過增加細胞之間耦合強度消除螺旋波外, 一般情況下, 螺旋波的控制只有通過增加心肌細胞之間耦合強度(即提高擴散系數(shù))才能實現(xiàn)控制, 當D≤0.002 cm2/ms 時, 不論如何增加M-F 耦合強度都不可能消除螺旋波, 因為M-F 耦合極大降低介質(zhì)激發(fā)性, 只有增大心肌細胞之間耦合強度, 才容易出現(xiàn)傳導障礙消除螺旋波和時空混沌.

當成纖維細胞的膜電導率較大, 成纖維細胞起到電流源作用時, 螺旋波和時空混沌都可以通過提高細胞之間耦合強度來消除, 給定ρ,n的情況下,控制參數(shù)D,Ggap一般存在一個閾值, 當D,Ggap大于閾值, 螺旋波和時空混沌就可以被控制.但是一般必須增加心肌細胞之間耦合強度D才能消除螺旋波和時空混沌, 當n比較大時, 也可以只通過增加M-F 耦合強度就能消除時空混沌, 但不能只通過增加M-F 耦合強度消除螺旋波.

通過提高細胞之間的耦合強度消除復合介質(zhì)中螺旋波和時空混沌的機制有兩種, 第一種機制是通過傳導障礙消失; 第二種機制是先通過傳導障礙使大部分波消失, 剩下的波轉(zhuǎn)變?yōu)榘胁ɑ蚵菪ê笙? 由于很多情況下是通過第二種機制消除螺旋波和時空混沌, 所以一些控制情況下的控制結(jié)果存在偶然性.

本文研究結(jié)果表明: M-F 耦合增加了螺旋波和時空混沌的控制難度, 只有在成纖維細胞起到電流源作用的情況下, 增加細胞之間耦合強度的方法才能達到較好控制螺旋波和時空混沌的效果, 希望本文結(jié)果能為老化心臟中的心律失?？刂铺峁┯杏眯畔?