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        哺乳動(dòng)物m6A與生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)生物學(xué)功能研究進(jìn)展

        2021-05-14 06:01:38薛翔瀾丁洋洋劉悅李曉波蔣琳何曉紅馬月輝趙倩君
        生物技術(shù)通報(bào) 2021年4期
        關(guān)鍵詞:甲基化胚胎分化

        薛翔瀾 丁洋洋 劉悅 李曉波 蔣琳 何曉紅 馬月輝 趙倩君

        (1. 中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所,北京 100193;2. 云南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院,昆明 650000)

        RNA修飾方式眾多,普遍存在于真核生物中,目前已發(fā)現(xiàn)100多種修飾方式,這些修飾對(duì)RNA功能和遺傳信息多樣性等方面起到重要作用。mRNA的主要修飾方式包括N1-甲基腺嘌呤(N1-methyladenosine,m1A)、5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine,m5C)、N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A)、N7-甲基鳥(niǎo)嘌呤(N7-methylguanosine,m7G)和假尿嘧啶(pseudouridine)等。其中m6A作為真核信使RNA(Messenger RNA,mRNAs)中最豐富的修飾,在許多生物過(guò)程中發(fā)揮重要作用。此外,m6A在轉(zhuǎn)運(yùn)RNA(transfer RNA,tRNA)、核糖體RNA(ribosome RNA、rRNA)中也具有一定的作用,具有多種生物調(diào)節(jié)功能。多項(xiàng)研究表明,m6A參與RNA的剪接、轉(zhuǎn)錄、加工、出核轉(zhuǎn)運(yùn)、翻譯、降解,對(duì)胚胎發(fā)育、脂肪生成、肌肉發(fā)育和疾病等生物學(xué)過(guò)程具有重要作用[1-2]。

        20世紀(jì)中期,在細(xì)菌DNA研究過(guò)程中首次發(fā)現(xiàn)m6A,20世紀(jì)60年代通過(guò)RNA大腸桿菌實(shí)驗(yàn)首次分離出m6A,并在細(xì)菌、小鼠、兔子、小麥、病毒等中相繼檢測(cè)出m6A[3-6]。20世紀(jì)70年代科研人員利用發(fā)現(xiàn)的真核生物Poly(A)結(jié)構(gòu)研究RNA甲基化在癌細(xì)胞中的情況顯示,堿基和核糖中均存在甲基化,且甲基化程度均較高[7]。20世紀(jì)90年代,研究發(fā)現(xiàn)m6A的堿基修飾參與調(diào)控細(xì)胞周期,后因缺乏對(duì)mRNA上單個(gè)m6A修飾位點(diǎn)的鑒定方法,m6A少有研究。近年,隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展,使m6A修飾位點(diǎn)的鑒定得以實(shí)現(xiàn)[8],m6A重新進(jìn)入科學(xué)家們的視野中,m6A甲基化修飾調(diào)控及生物學(xué)作用成為新的遺傳學(xué)研究熱點(diǎn)。多位研究人員通過(guò)高通量測(cè)序等技術(shù)鑒定人和小鼠等生物全基因組水平m6A甲基化調(diào)控位點(diǎn),并聯(lián)合其他組學(xué)數(shù)據(jù)及通過(guò)功能驗(yàn)證揭示m6A修飾對(duì)基因表達(dá)及生物學(xué)過(guò)程的調(diào)控機(jī)制(圖 1)[9]。

        1 m6A甲基化修飾酶及研究方法

        1.1 m6A甲基化修飾酶

        m6A 甲基化作為普遍存在于真核細(xì)胞生物的信使 RNA(messenger RNA,mRNA)轉(zhuǎn)錄后修飾[11],在多數(shù)真核生物中具有高度保守性。通常m6A 修飾包含在共有序列5′-RRACU-3′(R=A或G)中,并且主要結(jié)合位點(diǎn)在翻譯終止密碼子附近蛋白質(zhì)編碼區(qū)(sequence coding for aminoacids in protein,CDS)及 3′UTR 端[12]。m6A 作為堿基 A 第六位 N 原子上以活性腺苷胺酸為甲基供體發(fā)生的RNA 甲基化修飾,其mRNA 修飾的過(guò)程復(fù)雜多樣,主要是通過(guò)甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體(METTL14,METTL3 和WTAP組成)、去甲基酶(ALKBH5和FTO)和RNA結(jié)合蛋白(YTH家族)共同合作修飾[13-15]。

        圖1 mRNA m6A甲基化修飾主要研究進(jìn)程[10]Fig.1 Main research process of m6A methylation modification across mRNA

        Writers(書(shū)寫(xiě)器)作為m6A甲基轉(zhuǎn)移酶,催化RNA中腺苷酸上m6A甲基化修飾,促使m6A甲基化基團(tuán)寫(xiě)入RNA。甲基轉(zhuǎn)移酶主要包括甲基轉(zhuǎn)移酶樣3(methyltransferase like 3,METTL3)、甲基轉(zhuǎn)移酶樣 14(methyltransferase like 14,METTL14)、Wilms腫瘤抑制因子-1-相關(guān)蛋白(wilms tumor 1-associating protein,WTAP)和 KIAA1492[16-17]。甲基化修飾蛋白間會(huì)形成復(fù)合物共同行使催化功能,METTL3 和METTL14之間形成復(fù)合物,其中METTL3具有催化活性的亞基,而METTL14在底物識(shí)別上具有重要作用,作為m6A甲基轉(zhuǎn)移酶多蛋白復(fù)合物的主要催化成分,兩者缺失可導(dǎo)致m6A幾乎完全缺失。也有學(xué)者對(duì)METTL14作為甲基化酶提出不同的觀(guān)點(diǎn),研究發(fā)現(xiàn)METTL14沒(méi)有結(jié)合S-腺苷甲硫氨酸(S adenosyl L methionine,SAM)的結(jié)構(gòu)域,不能單獨(dú)行使m6A甲基化酶的功能,其只能通過(guò)與METTL3結(jié)合影響m6A水平[18]。WTAP引導(dǎo)和定位METTL3-METTL14復(fù)合物進(jìn)入核斑點(diǎn),從而有效甲基化目標(biāo)RNA[17],敲除 WTAP 導(dǎo)致 METTL3和 METTL14的降解并顯著降低了m6A的水平[12]。小鼠胚胎成纖維細(xì)胞檢測(cè)甲基化位點(diǎn)的結(jié)果顯示多數(shù)甲基化位點(diǎn)依賴(lài)于WTAP 修飾,證明WTAP是mRNA m6A甲基化必不可少的甲基轉(zhuǎn)移酶[19]。

        Erasers(擦除器)又稱(chēng)m6A去甲基酶,主要對(duì)RNA中的m6A甲基化基團(tuán)進(jìn)行去甲基化修飾,包含肥胖相關(guān)蛋白(fat mass and obesity associated,F(xiàn)TO)、Alk B同 源 蛋 白 5(alk B homolog5,ALKBH5)以及其他同源基因[20]。FTO和ALKBH5均屬于FeII/α-KG依賴(lài)性雙加氧酶ALKB家族,2007年3個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室分別證實(shí)當(dāng)FTO基因產(chǎn)生突變時(shí)會(huì)增加肥胖風(fēng)險(xiǎn)[21-23]。FTO可在體外與單鏈DNA(single-stranded DNA,ssDNA)和單鏈 RNA(single-stranded RNA,ssRNA)中多個(gè)去甲基酶活生理底物結(jié)合氧化脫甲基[24]。

        Readers(閱讀器)編碼基因被稱(chēng)為識(shí)別蛋白,識(shí)別蛋白會(huì)與 RNA上的m6A甲基化位點(diǎn)結(jié)合進(jìn)而執(zhí)行各種生物學(xué)功能[25]。主要包括YTH家族(YTHDF1、YTHDF2、YTHDF3、YTHDC1 和 YTHDC2)[26-27]、eIF3、hnRNPC 和 hnRNP A2/B1[28-29]以 及其 他 同源性基因。已有研究對(duì)YTH結(jié)構(gòu)域家族蛋白進(jìn)行定位發(fā)現(xiàn),YTHDFs型蛋白主要存在于識(shí)細(xì)胞質(zhì)中,而YTHDCs型蛋白則主要在細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮作用[27,30-31]。研究發(fā)現(xiàn) YTHDF1和 YTHDF3蛋白參與調(diào)控mRNA的翻譯效率,同時(shí)YTHDC1蛋白對(duì)編碼和非編碼基因的轉(zhuǎn)錄均有調(diào)控作用。

        甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶主要作用于基因表達(dá)修飾,去甲基化酶的存在進(jìn)一步證實(shí)了m6A甲基化修飾RNA與DNA表觀(guān)遺傳修飾一樣也具有動(dòng)態(tài)可逆的修飾過(guò)程。該機(jī)制可由甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物MTTL3-METTL14-WTAP建立且對(duì)腺苷酸進(jìn)行修飾,同時(shí)又可被FTO、ALKBH5這類(lèi)去除酶移除(圖2)。

        1.2 m6A檢測(cè)方法

        常見(jiàn)甲基化位點(diǎn)檢測(cè)方法包括:比色法[32]、高通量測(cè)序法MeRIP-Seq(methylated RNA immunoprecipitation sequencing) 又 稱(chēng) 為 m6A-Seq(m6A-specific methylated RNA immunoprecipitation sequencing)[33-34]、三重四級(jí)桿質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(HPLC-LC/MS/MS)[35]、紫外交聯(lián)免疫共沉淀技術(shù),具體包括光交聯(lián)輔助m6A測(cè)序技術(shù)(photo-crosslinking-assisted m6A sequencing strategy,PA-m6A-Seq)、m6A堿基分辨率交聯(lián)共沉淀技術(shù)(m6A individual-nucleotide-resolution cross-linking and immunoprecipitation,m6A-miCLIP,或 稱(chēng) 為 UV-CLIP) 和 m6A-LAIC-Seq[36]、m6A-REFSeq(表 1)。

        圖2 m6A甲基化的調(diào)節(jié)過(guò)程Fig.2 The regulation process of the m6A

        早期受實(shí)驗(yàn)規(guī)模的限制,針對(duì)N6-甲基腺苷的研究主要利用在mRNA中m6A出現(xiàn)在特定序列GAC(70%)或AAC(30%)[37-38]中這一特點(diǎn),采用同位素標(biāo)記法[39-41]、薄層色譜[42]對(duì) m6A 進(jìn)行定位檢測(cè)。隨著二代測(cè)序技術(shù)和質(zhì)譜等技術(shù)的發(fā)展,研究發(fā)現(xiàn)高效液相色譜可提高定量m6A的精確性并監(jiān)測(cè)其動(dòng)態(tài)狀態(tài)[13],抗體免疫印跡方法(dot-blot)同樣可以精確檢測(cè)m6A的含量。此外,基于免疫沉淀法識(shí)別N6-甲基腺苷位點(diǎn)的MeRIP-Seq高通量測(cè)序技術(shù)陸續(xù)被應(yīng)用[43]。

        2019年兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)同年利用MazF酶對(duì)m6A修飾的特異性識(shí)別特點(diǎn),分別開(kāi)發(fā)新型m6A位點(diǎn)鑒定方法:m6A-REF-seq法和MAZTER-seq法。這兩種方法原理基本一致,不僅可以從頭檢測(cè)m6A位點(diǎn),對(duì)甲基化進(jìn)行定量,還可以對(duì)亞細(xì)胞、不同類(lèi)型細(xì)胞等的m6A進(jìn)行定量。駱觀(guān)正研究團(tuán)隊(duì)的m6A-REF-seq方法側(cè)重研究m6A修飾位點(diǎn)定性的準(zhǔn)確性,而Schwartz團(tuán)隊(duì)的MAZTER-seq推動(dòng)m6A研究進(jìn)入定量領(lǐng)域[44-45]。

        表1 m6A甲基化檢測(cè)手段Table 1 Detection method of m6A methylation

        2 m6A與動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育

        2.1 胚胎發(fā)育

        2014年Batista等[47]發(fā)現(xiàn)核心多能性轉(zhuǎn)錄因子的RNA在小鼠和人類(lèi)胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cells,ESCs)中具有m6A修飾,Xiao等[48]利用MeRIP-Seq測(cè)序方法首次繪制了人類(lèi)胎兒組織的m6A圖譜,同時(shí)發(fā)現(xiàn)m6A位點(diǎn)存在大量已知人類(lèi)表達(dá)定量性狀基因座(expression quantitative trait loci,eQTL)和單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNP),推測(cè)這些SNP參與調(diào)控m6A修飾。不同組織lincRNA的m6A修飾分析發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)子RNA(enhancer RNAs,e-lincRNA)區(qū)域m6A顯著富集,結(jié)果表明m6A可能與增強(qiáng)子RNA功能有關(guān);并發(fā)現(xiàn)METTL3在高CpG基因的轉(zhuǎn)錄起始區(qū)富集,這暗示m6A可能通過(guò)共轉(zhuǎn)錄的方式,直接調(diào)控相應(yīng)基因的表觀(guān)狀態(tài)和轉(zhuǎn)錄。該研究揭示m6A在人類(lèi)組織發(fā)育和穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的潛在功能。m6A對(duì)胚胎干細(xì)胞的多能性和分化具有重要影響,在ESCs中m6A可影響mRNA代謝、維持細(xì)胞自我更新并調(diào)控胚胎細(xì)胞分化[49]。為探究m6A對(duì)小鼠胚胎發(fā)育的影響,研究敲除成骨細(xì)胞和原始態(tài)胚胎干細(xì)胞中的METTL3,結(jié)果顯示胚胎整體m6A甲基化水平降低,缺乏METTL3的這些細(xì)胞能夠存活,但無(wú)法完全終結(jié)原始態(tài)多能性[50]。在小鼠ESC中敲低METTL3和METTL14抑制多能性基因SOX2,NANOG和DPPA3的表達(dá),并促進(jìn)了小鼠ESC中發(fā)育調(diào)節(jié)因子FGF5,CDX2和 SOX17的表達(dá)[16]。多項(xiàng)研究表明小鼠ESCs中m6A 對(duì)干細(xì)胞分化節(jié)律具有調(diào)控作用,它保證了多能性因子下調(diào)的準(zhǔn)確性和及時(shí)性,為細(xì)胞分化和ESCs譜系成熟提供保障。

        小鼠體內(nèi)識(shí)別蛋白YTHDF2的耗竭會(huì)導(dǎo)致胚胎發(fā)育后期死亡,結(jié)合體內(nèi)和體外比對(duì)YTHDF2缺失的小鼠胚胎和正常小鼠胚胎,在YTHDF2缺失的小鼠胚胎中神經(jīng)干細(xì)胞(NSPCs)的增殖和分化能力明顯下降,且神經(jīng)元不能產(chǎn)生正常功能的神經(jīng)突,研究證明YTHDF2參與mRNA降解最終調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育[51]。在小鼠睪丸中,使用Vasa -Cre系介導(dǎo)敲除小鼠早期生殖細(xì)胞中METTL3或METTL14基因,結(jié)果顯示敲除小鼠隨著年齡的增長(zhǎng),二倍體精原干細(xì)胞(spermatogonial stem cells,SSC)逐漸減少[52],Xu等[53]敲除雄性小鼠中METTL3,在生殖細(xì)胞中METTL3失活抑制精原細(xì)胞分化、阻礙減數(shù)分裂,m6A對(duì)哺乳動(dòng)物精子發(fā)生與繁殖中具有調(diào)控作用。

        2.2 m6A與脂肪生成

        m6A作為RNA主要修飾方式,不同m6A甲基化修飾在脂肪生成中具有不同調(diào)控作用。m6A甲基化基因糖基磷脂酰肌醇高密度脂蛋白結(jié)合蛋白1(glycosylphosphatidylinositol anchored high density lipoprotein binding protein 1,GPIHBPI)基因作為脂蛋白脂酶(Lipoprotein Lipase,LPL)的載體及重要調(diào)控因子,GPIHPI在脂肪組織中轉(zhuǎn)錄水平較高,能夠與LPL基因結(jié)合形成脂解平臺(tái)并參與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中LPL 基因轉(zhuǎn)運(yùn)。高脂飲食試驗(yàn)中對(duì)正常飲食和高脂飲食(high-fat diet,HFD)誘導(dǎo)的小鼠肝臟進(jìn)行MeRIP-seq分析,發(fā)現(xiàn)HFD肝臟中上調(diào)甲基化的編碼基因主要富集于脂代謝相關(guān)的過(guò)程,從而調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝[54]。Zhao等[55]對(duì)脂肪含量差異顯著的長(zhǎng)白豬和金華豬背部脂肪組織m6A 甲基化進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)白豬脂肪組織中m6A含量顯著高于金華豬,過(guò)表達(dá)YTHDF1增加PNPLA2表達(dá)并促進(jìn)脂肪生成,其中PNPLA2(Patatin-like phospholipase domain containing 2)是促進(jìn)脂肪生成特異性表達(dá)基因[56]。在脂肪細(xì)胞中進(jìn)行同義突變(synonymous mutations,MUT)以降低差異解偶聯(lián)蛋白 2(uncouplingprotein 2,UCP2)和PNPLA2 mRNA的m6A水平。成脂試驗(yàn)及m6A檢測(cè)表明m6A負(fù)調(diào)控UCP2蛋白表達(dá),正調(diào)控PNPLA2蛋白表達(dá)。通過(guò)過(guò)表達(dá)YTHDF1和YTHDF2檢測(cè)相關(guān)基因變化,證實(shí)m6A修飾可通過(guò)YTHDF1影響PNPLA2的翻譯,而m6A修飾UCP2途徑尚未得知。研究顯示YTHDF2也參與脂肪生成調(diào)控;在前體脂肪細(xì)胞中,YTHDF2通過(guò)靶向識(shí)別、捕獲由m6A去甲基化酶沉默導(dǎo)致具有較高m6A修飾水平的Atg5和Atg7轉(zhuǎn)錄本并使其降解,進(jìn)而抑制脂肪生成。同時(shí)發(fā)現(xiàn)在小鼠的脂肪組織中特異性敲除FTO導(dǎo)致白色脂肪沉積顯著降低及靶向因子Atg5和Atg7表達(dá)下降,從而證實(shí)FTO抑制脂肪生成[57]。

        m6A對(duì)骨骼間充質(zhì)干細(xì)胞具有特異性調(diào)控功能,敲低骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)中METTL3會(huì)導(dǎo)致骨形成受損,成骨分化潛能不足以及骨髓脂肪增多[58]。高脂飲食孕鼠后代mRNA m6A水平顯著上調(diào),脂肪含量下調(diào),METTL3表達(dá)量顯著上調(diào),這表明母體攝入高脂可以以組織特異性和發(fā)育依賴(lài)性的方式影響后代mRNA m6A修飾及其相關(guān)基因的表達(dá),進(jìn)而調(diào)控脂肪生成,并為m6A系統(tǒng)從母體營(yíng)養(yǎng)向后代食物的傳播提供可行性[59]。在敲低小鼠胰島B細(xì)胞METTL14(βKO)研究中發(fā)現(xiàn),HFD的βKO孕鼠新生胎兒脂肪生成減少,肝臟脂肪分解增加,敲低METTL14減少HFD喂養(yǎng)導(dǎo)致代償性胰島素B細(xì)胞增加,糖尿病風(fēng)險(xiǎn)上升[60]。

        2.3 m6A參與肌肉發(fā)育

        肌肉是動(dòng)物機(jī)體重要的組成部分,其生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程受多種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控和表觀(guān)遺傳調(diào)控等。近期多項(xiàng)研究表明m6A參與骨骼肌成肌分化、心肌重塑、再生等。METTL3在骨骼肌肌肉分化中具有正向調(diào)控作用,同時(shí)METTL3 能維持成肌細(xì)胞中MyoD mRNA穩(wěn)定。在肌源干細(xì)胞中MyoD表達(dá)量受到m6A 修飾調(diào)節(jié),敲低METTL3導(dǎo)致MyoD 特異性下調(diào)[61]。通過(guò)m6A 測(cè)序分析顯示:在成肌細(xì)胞增殖過(guò)程中METTL3 通過(guò)位于MyoD的5′UTR的m6A修飾來(lái)調(diào)節(jié)MyoD的表達(dá)。過(guò)表達(dá)METTL3可提高m6A甲基化水平以促進(jìn)成肌細(xì)胞成肌分化,通過(guò)外源甲基化抑制劑環(huán)亮氨酸(cycloleucine,Cyc)和甲基供體甜菜堿(betaine,Bet)研究m6A甲基化對(duì)小鼠成肌分化的調(diào)節(jié)作用發(fā)現(xiàn),METTL3和Bet正向調(diào)控m6A甲基化水平,而Cyc負(fù)調(diào)控m6A甲基化水平,推測(cè)m6A甲基化正調(diào)控成肌分化[62]。受孕小鼠高脂攝入影響其雄性后代小鼠骨骼肌m6A修飾,進(jìn)而調(diào)控肌肉生長(zhǎng),對(duì)不同周齡小鼠后代脛骨前肌中m6A表達(dá)水平檢測(cè),結(jié)果顯示m6A表達(dá)量先升高后降低,同時(shí)檢測(cè)不同時(shí)期肌肉中FTO表達(dá)量,進(jìn)一步說(shuō)明肌肉中m6A表達(dá)量干擾受孕小鼠肌肉生長(zhǎng)[59]。Wang等[63]通過(guò)研究FTO對(duì)小鼠骨骼肌肌肉分化的影響,首次證明FTO參與調(diào)控肌源性干細(xì)胞分化。

        Mathiyalagan等[64]研究了常氧和低氧狀態(tài)下體外心肌細(xì)胞中FTO表達(dá)量與心肌收縮功能的關(guān)系,表明FTO在體外減緩缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞功能障礙,且證實(shí)在小鼠體內(nèi)過(guò)表達(dá)FTO導(dǎo)致RNA m6A下調(diào)可改善心衰誘導(dǎo)的心功能障礙,F(xiàn)TO在未來(lái)的心衰竭治療中具有潛在的作用。多個(gè)研究通過(guò)構(gòu)建不同小鼠心臟模型(功能完好和功能缺失)評(píng)估m(xù)6A METTL3途徑在心臟穩(wěn)態(tài)和功能方面的作用,結(jié)果顯示過(guò)表達(dá)METTL3會(huì)誘發(fā)心肌肥大,同時(shí)METTL3介導(dǎo)的m6A 甲基化對(duì)心力衰竭等具有拮抗作用[65-66]。m6A修飾RNA同樣存在于血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)增殖分化過(guò)程中,m6A修飾蛋白通過(guò)調(diào)控相關(guān)基因表達(dá)進(jìn)而影響VSMC 的增殖。對(duì)三七總皂苷(total panax notoginseng saponin,TPNS)抑制內(nèi)膜增生并抑制肌肉損傷后VSMC的增殖研究發(fā)現(xiàn),TPNS通過(guò)促進(jìn)WTAP的表達(dá),可負(fù)調(diào)控VSMC的活力從而影響其增殖能力[3,67]。脂肪干細(xì)胞(adipose-derived stem cell,ADSC)可分化為平滑肌細(xì)胞,在誘導(dǎo)ADSC誘導(dǎo)分化成血管平滑肌的過(guò)程中METTL3表達(dá)量上調(diào),低氧應(yīng)激介導(dǎo)METTL3的表達(dá)可促進(jìn)ADSC分化為 VMSC[67]。

        3 展望

        目前,對(duì)m6A的研究在人和模式動(dòng)物相關(guān)RNA表觀(guān)遺傳學(xué)調(diào)控功能探究水平上已取得了一定的進(jìn)展,但對(duì)m6A修飾與哺乳動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育調(diào)控機(jī)制的研究剛剛起步,未來(lái)仍然有許多科學(xué)問(wèn)題亟待探究。除了目前已鑒定的哺乳動(dòng)物m6A相關(guān)修飾酶外,是否還有其它m6A的甲基化酶、去甲基化酶和識(shí)別蛋白參與m6A修飾,其對(duì)于mRNA表達(dá)及蛋白翻譯又有何調(diào)控作用。關(guān)于m6A功能的研究大多通過(guò)對(duì)甲基化酶和去甲基化酶修飾完成,但是參與m6A下游區(qū)域功能調(diào)控酶有哪些,且這些酶是僅僅作用于RNA上的m6A修飾,還是存在其它修飾底物,我們不得而知。此外,對(duì)m6A受何種調(diào)控知之甚少,非編碼RNA、DNA甲基化等如何影響m6A修飾有待進(jìn)一步研究。未來(lái),隨著研究的不斷深入及m6A甲基化檢測(cè)技術(shù)的不斷完善,綜合應(yīng)用基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、生物信息學(xué)、基因編輯等多層次技術(shù)手段,相信對(duì)m6A在胚胎發(fā)育、細(xì)胞分化、生長(zhǎng)發(fā)育、疾病發(fā)生發(fā)展等方面的功能及調(diào)控機(jī)制會(huì)有更為系統(tǒng)深入的了解。

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