王曉翠，牛陽，陳潔

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250300； 2.寧夏醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，寧夏 銀川 750004； 3.寧夏醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，寧夏 銀川 750001

三仁湯方出自清代溫病學(xué)家吳鞠通《溫病條辨》，第43條曰：“頭痛惡寒，身重疼痛，舌白不渴，脈弦細(xì)而濡，面色淡黃，胸悶不饑，午后身熱，狀若陰虛，病難速已，名曰濕溫。汗之則神昏耳聾，甚則目瞑不欲言，下之則洞泄，潤之則病深不解。長夏深秋冬日同法，三仁湯主之……惟以三仁湯輕開上焦肺氣，蓋肺主一身之氣，氣化則濕亦化……杏仁五錢、飛滑石六錢、白通草二錢、白豆蔻仁二錢、竹葉二錢、厚樸二錢、生薏苡仁六錢、半夏五錢[1]?！边@段話言簡(jiǎn)意賅，指出了三仁湯的主治疾病、功效和藥物組成。本方不僅是“濕熱治肺”的代表方，同時(shí)兼具暢中和滲下功能，故又是現(xiàn)代醫(yī)者推崇的濕熱病“三焦同治”的有效方劑，如陳潮祖在《中醫(yī)治法與方劑》中言：“方中杏仁辛開苦降，開肺氣，啟上閘；蔻仁芳香化濁，與厚樸、半夏同用燥濕化濁之力頗強(qiáng)；苡仁、滑石、通草皆甘淡滲濕之品，使?jié)裥皬南露睿挥弥袢~、滑石略事清熱，數(shù)藥合用，則辛開肺氣于上，甘淡滲濕于下，芳化燥濕于中[2]?！被谥嗅t(yī)學(xué)異病同治的辨證思想，本方靈活加減，被廣泛應(yīng)用于治療各種外感、內(nèi)傷雜病，每能執(zhí)簡(jiǎn)馭繁，行之確有良效。本文運(yùn)用布拉德福文獻(xiàn)離散定律所總結(jié)的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法以及CiteSpace 5.6.R2 軟件，對(duì)近30年間三仁湯相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行量化分析和研究熱點(diǎn)分析，旨在全面了解本方在臨床應(yīng)用及基礎(chǔ)研究中的現(xiàn)狀和動(dòng)態(tài)，尋找今后研究方向。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及檢索策略檢索中國知網(wǎng)全部期刊，設(shè)置關(guān)鍵詞或篇名或主題詞為“三仁湯”，時(shí)間跨度為1990年1月1日至2019年12月31日，文獻(xiàn)分類和語種分別設(shè)定為醫(yī)藥衛(wèi)生科技、中文。初步檢索出951篇文獻(xiàn)，通過泛讀和精讀相結(jié)合的方式篩去重復(fù)發(fā)表、題目不同但內(nèi)容相同以及與主題無關(guān)的文獻(xiàn)，若多篇文獻(xiàn)來源于同一數(shù)據(jù)資料，則保留論文數(shù)據(jù)分析相對(duì)清晰且完整者。最終納入673篇文獻(xiàn)。

1.2 數(shù)據(jù)整理使用NoteExpress對(duì)673篇文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)一管理。參考布拉德福文獻(xiàn)離散定律所總結(jié)的方法[3-4]，使用Excel表提取并統(tǒng)計(jì)納入文獻(xiàn)的發(fā)文量趨勢(shì)、期刊類型、病癥的名稱和涉及文獻(xiàn)頻次以及作用機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究分布。在673篇文獻(xiàn)中選取2000—2019年期間507篇文獻(xiàn)，使用CiteSpace5.6.R2軟件進(jìn)行關(guān)鍵詞突現(xiàn)度檢測(cè)。對(duì)同義關(guān)鍵詞進(jìn)行逐一合并，如“中醫(yī)治療”和“中藥治療”合并為“中醫(yī)藥治療”；“生苡仁”“生薏苡仁”“生薏仁”合并為“薏苡仁”；“中焦?jié)駸帷薄捌⑽笣駸帷焙喜椤捌⑽笣駸嶙C”；“中西醫(yī)結(jié)合療法”合并為“中西醫(yī)結(jié)合治療”等。排除“三仁湯”這一常規(guī)關(guān)鍵詞。

1.3 軟件參數(shù)設(shè)置將507篇文獻(xiàn)以Refworks格式導(dǎo)入CiteSpace軟件中，參數(shù)設(shè)置如下：Time Slicing模塊下，時(shí)間跨度為2000—2019年，時(shí)間分區(qū)為1年；Text Processing模塊下，關(guān)鍵詞突現(xiàn)(Burst Terms)選擇“Noun Phrases”；節(jié)點(diǎn)類型(Node Types)選擇“Keyword”；數(shù)據(jù)篩選標(biāo)準(zhǔn)(Selection Criteria)模塊下，設(shè)置“Top N=50”，即篩選出每1年中前50個(gè)出現(xiàn)頻率最高的關(guān)鍵詞。其余參數(shù)為軟件默認(rèn)值。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)發(fā)文量分析以每1年為切分點(diǎn)，30年間673篇文獻(xiàn)發(fā)文量及趨勢(shì)見表1、圖1。1990—1994年、1995—2003年兩個(gè)階段發(fā)文量基本保持穩(wěn)定，此后出現(xiàn)較大波動(dòng)，2005、2009年是年文獻(xiàn)量驟降的節(jié)點(diǎn)，之后又分別出現(xiàn)直線上升和波動(dòng)上升的變化。2010—2019年平均發(fā)文量為每年31.5篇，2011年、2016年處于高峰時(shí)期。雖然近3年發(fā)文量略有下降，但總體來看，呈現(xiàn)了階段性、波動(dòng)性上升的勢(shì)態(tài)，說明本方一直受到臨床和科研工作者的持續(xù)關(guān)注。

圖1 1990—2019年三仁湯文獻(xiàn)年發(fā)文量分布

2.2 文獻(xiàn)類型分布673篇文獻(xiàn)中以專家經(jīng)驗(yàn)、醫(yī)案和臨床應(yīng)用體會(huì)及臨床病例觀察研究類型的文獻(xiàn)居多，兩者合計(jì)所占比例高達(dá)90%，而作用機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究、綜述及其他類型文獻(xiàn)量所占比例不足10%?？梢姳痉窖芯恳耘R床應(yīng)用探索為主，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及對(duì)方藥論證進(jìn)行系統(tǒng)整理、總結(jié)方面的研究明顯不足。見表2。

表1 1990—2019年三仁湯文獻(xiàn)發(fā)文量分布表

表2 1990—2019年三仁湯文獻(xiàn)類型分布表

2.3 文獻(xiàn)中病癥分布三仁湯的臨床應(yīng)用范圍非常廣泛，基本上涵蓋臨床各科，所治病癥也涉及消化、神經(jīng)、泌尿、呼吸、循環(huán)等全身各個(gè)系統(tǒng)。疾病分科所涉及的文獻(xiàn)頻次見表3，各科涉及文獻(xiàn)頻次≥2篇的病癥統(tǒng)計(jì)見表4—表11，其中骨傷科、中毒、精神科病癥相關(guān)文獻(xiàn)量較少，故不予羅列。結(jié)果表明，三仁湯以治療各種急/慢性內(nèi)科疾病為主，其次是五官科、傳染科、兒科、外科、皮膚科、婦產(chǎn)科以及男科疾病。本方所治內(nèi)科疾病中，從全身系統(tǒng)看，以消化系統(tǒng)病癥最多，其次是呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)；從單個(gè)病癥角度看，涉及文獻(xiàn)頻次≥10篇的病癥依次是內(nèi)傷發(fā)熱、汗病、功能性消化不良、急/慢性泌尿系感染、咳嗽病、糖尿病及其并發(fā)癥、便秘病、上呼吸道感染、眩暈病、濕溫病、急/慢性胃炎、急/慢性腎炎、神經(jīng)衰弱、急/慢性支氣管炎、頭痛病、泄瀉病、淺表性胃炎、肺炎、急/慢性腸炎、急/慢性腎小球腎炎。五官科疾病中眼部疾患占主導(dǎo)，其次是口腔潰瘍；傳染科以病毒性肝炎及其并發(fā)癥最多；兒科主要是小兒濕溫病和咳嗽??；外科以結(jié)石類疾患為主；皮膚科以痤瘡病最常見；婦產(chǎn)科以慢性盆腔炎和帶下病為多；男科以陽痿最多。

表3 1990—2019年三仁湯文獻(xiàn)疾病分科分布表

2.4 作用機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究分布研究三仁湯作用機(jī)制的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)共24篇，研究對(duì)象為濕熱證大鼠/小鼠，主要包括5個(gè)研究方向(涉及文獻(xiàn)≥2篇)，見表12。各研究方向所涉及的文獻(xiàn)頻次無明顯差別，說明本方動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究內(nèi)容相對(duì)集中。

2.5 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析排除“三仁湯”這一常規(guī)關(guān)鍵詞后，引用強(qiáng)度排名靠前的關(guān)鍵詞見圖2，突出了不同時(shí)間段三仁湯的集中研究方向。2000—2007年，其研究多集中在方劑的屬性、配伍特點(diǎn)及臨床加減應(yīng)用方面；作為治療上焦?jié)駵夭〉拇矸絼?008—2012年期間研究方向?yàn)榭人圆〉脑\治；2012年以后，對(duì)三仁湯主治證候的研究熱度持續(xù)至今；自2016年，隨著疾病診療系統(tǒng)更加規(guī)范、具體，評(píng)價(jià)指標(biāo)也從最初的常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)延伸至代謝組學(xué)、免疫組化、基因表達(dá)等層面，臨床療效觀察和評(píng)價(jià)已成為新的研究方向，特別是對(duì)功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)的研究。

表4 1990—2019年三仁湯文獻(xiàn)內(nèi)科病癥分布表

表5 1990—2019年三仁湯文獻(xiàn)五官科病癥分布表

表6 1990—2019年三仁湯文獻(xiàn)傳染科病癥分布表

表7 1990—2019年三仁湯文獻(xiàn)兒科病癥分布表

表8 1990—2019年三仁湯文獻(xiàn)外科病癥分布表

表9 1990—2019年三仁湯文獻(xiàn)皮膚科病癥分布表

表10 1990—2019年三仁湯文獻(xiàn)婦產(chǎn)科病癥分布表

表11 1990—2019年三仁湯文獻(xiàn)男科病癥分布表

表12 1990—2019年三仁湯作用機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)分布表

圖2 2000—2019年三仁湯文獻(xiàn)關(guān)鍵詞突現(xiàn)

3 討論

通過對(duì)近30年三仁湯文獻(xiàn)的量化分析發(fā)現(xiàn)，總體發(fā)文量呈明顯遞增趨勢(shì)。結(jié)合文獻(xiàn)類型分布來看，目前對(duì)本方的研究仍側(cè)重于臨床應(yīng)用方面，主要包括專家經(jīng)驗(yàn)、驗(yàn)案、臨床應(yīng)用體會(huì)以及臨床療效觀察。本方原為治療外感病而設(shè)，經(jīng)過臨床工作者不斷探索，大多將原方直接廣泛應(yīng)用于治療各種內(nèi)傷疾病，針對(duì)臨床各科常見病癥、復(fù)雜病癥和疑難病癥均具有確切療效。療效正是基于對(duì)疾病病機(jī)的熟悉和把握?，F(xiàn)代學(xué)者通過以方測(cè)證和“審證求機(jī)”[5]，得出本方核心病機(jī)為濕熱蘊(yùn)于氣分(濕勝熱微)[2]，文獻(xiàn)中所涉及的出現(xiàn)頻次較高的各科病癥如內(nèi)傷發(fā)熱、汗病、病毒性肝炎、肝膽泌尿系結(jié)石、痤瘡、帶下病、陽痿等[6]，也多是濕邪或濕熱之邪為患，即存在濕(熱)病機(jī)。故選用本方治療當(dāng)是方藥與疾病的證候和病機(jī)相符合的結(jié)果，同時(shí)也從側(cè)面反映了濕邪“致病最廣”的特點(diǎn)。

CiteSpace是陳超美博士及其團(tuán)隊(duì)研發(fā)的一種著眼于分析科學(xué)中蘊(yùn)含的潛在知識(shí)，通過可視化手段來呈現(xiàn)科學(xué)知識(shí)的結(jié)構(gòu)、規(guī)律和分布情況的軟件[7]，被廣泛應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域的信息數(shù)據(jù)分析。其中關(guān)鍵詞突現(xiàn)度是施引文獻(xiàn)中所含關(guān)鍵詞頻次在短期內(nèi)發(fā)生的劇變，CiteSpace將這種突變信息視為可用來度量更深層變化的手段而呈現(xiàn)出來[8-9]，是觀察不同時(shí)間段研究熱點(diǎn)變化的有效方式，并能夠預(yù)示今后的研究熱點(diǎn)，從而引導(dǎo)學(xué)科發(fā)展方向。關(guān)鍵詞突現(xiàn)結(jié)果顯示，排除“三仁湯”這一常規(guī)關(guān)鍵詞后，“脾胃濕熱證”“濕熱證”“功能性消化不良”“臨床觀察”是研究至今的4個(gè)突現(xiàn)。結(jié)合內(nèi)科病癥涉及文獻(xiàn)頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果可以得知，三仁湯治療FD脾胃濕熱證/濕熱證的臨床療效觀察可視為現(xiàn)階段研究熱點(diǎn)。根據(jù)2017年《功能性消化不良中醫(yī)診療專家共識(shí)意見》以及絕大多數(shù)專家經(jīng)驗(yàn)[10-11]，認(rèn)為FD基本病機(jī)以肝胃不和、脾虛氣滯為主，但也有專家認(rèn)為本病在基本病機(jī)基礎(chǔ)上常兼夾濕熱[12-13]，甚至主張以胃氣壅滯、濕熱內(nèi)蘊(yùn)為主要病機(jī)[14]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，運(yùn)用半夏瀉心湯[15]、黃連溫膽湯[16]、清胃散[17]、連樸飲[18]等濕熱病常用方劑治療FD者也不在少數(shù)。這說明在飲食不節(jié)、情志失調(diào)、久坐少動(dòng)等現(xiàn)代生活方式的影響下，F(xiàn)D中醫(yī)證候有可能逐漸向濕熱證方向演變，故運(yùn)用三仁湯治療是合適的。此外，突現(xiàn)結(jié)果也表明，三仁湯的研究已不僅僅局限于個(gè)案報(bào)道和個(gè)人體會(huì)，逐漸向臨床?？茖２?shí)際應(yīng)用的方向發(fā)展。

療效和作用機(jī)制是從宏觀和微觀角度判斷和驗(yàn)證中藥藥效的重要手段，這是目前三仁湯研究過程中的不足之處。回顧以往有關(guān)三仁湯的研究，療效判定多局限于模糊的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)，臨床病例觀察研究也多以實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和癥狀體征為界定。不同于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，中藥對(duì)人體的調(diào)節(jié)作用是多成分、多途徑、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的整體作用[19]，故不能僅以單純理化指標(biāo)和癥狀體征的改善作為療效判定標(biāo)準(zhǔn)，可以在遵循中醫(yī)辨證論治和整體觀念的基礎(chǔ)上，運(yùn)用現(xiàn)代大數(shù)據(jù)分析技術(shù)，構(gòu)建包括中醫(yī)證候、生活質(zhì)量、主要結(jié)局指標(biāo)、生物學(xué)指標(biāo)在內(nèi)的多維療效評(píng)價(jià)體系[19]，使得中醫(yī)藥療效評(píng)價(jià)系統(tǒng)更加科學(xué)和全面。在三仁湯作用機(jī)制研究方面，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)僅占全部文獻(xiàn)量的3.57%，關(guān)鍵詞突現(xiàn)結(jié)果也表明此類研究還未形成規(guī)模，這在某種程度上阻礙了中醫(yī)藥的現(xiàn)代化進(jìn)程[20]。從目前分析結(jié)果來看，對(duì)三仁湯作用機(jī)制的研究是比較有針對(duì)性的，多集中在調(diào)節(jié)免疫、蛋白質(zhì)表達(dá)及神經(jīng)內(nèi)分泌方面。隨著基因組學(xué)[21]、蛋白質(zhì)組學(xué)[22]、轉(zhuǎn)錄組學(xué)[23]、代謝組學(xué)[24]和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)[25]等現(xiàn)代科技的完善和發(fā)展，運(yùn)用其各自的分析方法，有望從整體角度揭示三仁湯的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制以及基因、靶點(diǎn)、藥物、疾病之間的復(fù)雜關(guān)系，豐富和拓展三仁湯的研究內(nèi)涵，促進(jìn)其現(xiàn)代化發(fā)展。