石傳科，嚴(yán)志登，羅明，李偉，周太容，鄒瀅

廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山市中醫(yī)院，廣東 中山 528400

2018年國(guó)家癌癥中心報(bào)告，我國(guó)乳腺癌發(fā)病率占女性惡性腫瘤首位，每年發(fā)病患者約30.4萬(wàn)例，可見(jiàn)乳腺癌對(duì)女性的生命健康已構(gòu)成嚴(yán)重威脅[1]。乳腺癌化療(新/輔助、姑息)作為最具有基石作用的全身治療方式越來(lái)越受到重視。通過(guò)規(guī)范的化療使患者的生存率顯著提高，但化療后重度骨髓抑制等不良反應(yīng)對(duì)患者的影響較大，可出現(xiàn)全身不適，粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致感染性休克危及患者生命[2]。有研究顯示其死亡率可高達(dá)12%[3]。另外還影響化療按期完成，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加住院成本。因此，防治乳腺癌化療后重度骨髓抑制已成為亟待解決的臨床問(wèn)題。

1 乳腺癌化療后重度骨髓抑制的防治現(xiàn)狀

WHO將骨髓抑制分為 0-Ⅳ級(jí)：0-Ⅱ級(jí)為無(wú)或輕度骨髓抑制，Ⅲ-Ⅳ級(jí)為重度骨髓抑制。中性粒細(xì)胞下降至1.0×109L-1以下定義為Ⅲ度以上骨髓抑制，Ⅲ度以上骨髓抑制容易發(fā)生并發(fā)癥，嚴(yán)重時(shí)可危及生命，所以必須提前防治，為此我國(guó)出版了《中國(guó)重組人粒細(xì)胞集落刺激因子在腫瘤化療中的臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí) (2015 年版)》[4]，建議對(duì)重度骨髓抑制伴發(fā)熱，發(fā)生中高危風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行預(yù)防性重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(Granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)干預(yù)。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)乳腺癌診療指南和中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese society of clinical oncology，CSCO)乳腺癌診療指南所推薦的化療方案(新/輔助、姑息)多為蒽環(huán)類(lèi)、紫衫類(lèi)、鉑類(lèi)化療藥的聯(lián)合方案，這些方案在CSCO乳腺癌診療指南骨髓抑制的分級(jí)中均屬于高、中風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，因此化療后骨髓抑制的發(fā)生也是不可避免的。所以NCCN指南中指示，在使用上述化療方案時(shí)需要預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子[5]。而CSCO指南也同樣指出，并對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)方案患者建議使用長(zhǎng)效G-CSF[6]。上述共識(shí)和兩大指南并沒(méi)有給出預(yù)防性使用G-CSF的具體時(shí)間節(jié)點(diǎn)和使用頻次。杜娟等[7]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)重度骨髓抑制的處理仍存在諸多不合理之處，因此，臨床仍需探索重度骨髓抑制的監(jiān)測(cè)方法和合理使用藥物防治方法。

中醫(yī)對(duì)重度骨髓抑制的研究認(rèn)為，它是化療過(guò)程中的一類(lèi)變證，其病機(jī)以脾腎虧虛為主，化療藥物屬中醫(yī)寒性藥物，其寒毒之性易侵犯乳腺癌患者本虛之體，造成臟腑精氣虧損。有醫(yī)者在化療前給予患者龜鹿二仙丹滋補(bǔ)陰陽(yáng)，補(bǔ)腎填髓[8]，還有醫(yī)者在圍化療期使用補(bǔ)氣血、健脾補(bǔ)腎等方藥[9]，其目的都是降低重度骨髓抑制的發(fā)病率。王云龍等[10]則另辟蹊徑，將“治未病”思想貫穿于腫瘤化療的全過(guò)程，針對(duì)化療前、化療中、化療后3個(gè)不同階段運(yùn)用“治未病”思想，結(jié)合中醫(yī)病機(jī)予以中醫(yī)藥治療，對(duì)防治化療引起的骨髓抑制起到臨床指導(dǎo)意義。

2 基于中醫(yī)“治未病”思想防治重度骨髓抑制的思路

2.1 中醫(yī)“治未病”思想的精髓“治未病” 在中醫(yī)典籍《黃帝內(nèi)經(jīng)》中被最早提出，是預(yù)防為主的思想，有早期治療的意義，還有控制疾病發(fā)展和傳變的意義[11]?！爸挝床　彼枷胧侵嗅t(yī)對(duì)待人類(lèi)生命與疾病的戰(zhàn)略觀點(diǎn)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)腫瘤疾病提出的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療思路也是“治未病”思想的體現(xiàn)。“治未病”思想結(jié)合疾病發(fā)展分3個(gè)階段：第一階段為 “未病先防治其先”，是指疾病在未發(fā)生時(shí)，根據(jù)疾病的發(fā)病病因或發(fā)展規(guī)律，提前對(duì)疾病發(fā)生的因素予以控制，或通過(guò)扶助機(jī)體正氣，防止疾病的發(fā)生或減輕其發(fā)病程度；第二階段為 “已病早治防其變”，指疾病突破了第一階段而發(fā)病，就要在疾病初期根據(jù)其發(fā)展規(guī)律，運(yùn)用醫(yī)學(xué)理論、實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行及早治療，阻止疾病進(jìn)一步惡變；第三階段為 “愈后調(diào)治防其復(fù)”，即在疾病經(jīng)過(guò)治療后初愈或緩解，醫(yī)者對(duì)疾病的治療不應(yīng)停止，而是繼續(xù)采取措施進(jìn)行調(diào)理，使機(jī)體正氣得以恢復(fù)鞏固，防止疾病的復(fù)發(fā)?！爸挝床　彼枷胫两袢员慌R床所用，把“未病先防、已病早治、愈后防復(fù)”的三階段核心思想與重度骨髓抑制的起始期、發(fā)展期、恢復(fù)期結(jié)合起來(lái)，建立起重度骨髓抑制的防治方法。

2.2 重度骨髓抑制發(fā)展規(guī)律的現(xiàn)代科學(xué)分析乳腺癌化療后重度骨髓抑制是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療手段下的產(chǎn)物，既往中醫(yī)典籍中沒(méi)有相應(yīng)疾病，但中醫(yī)思想并不過(guò)時(shí)，這恰恰拓寬了中醫(yī)參與骨髓抑制防治的思路。在運(yùn)用“治未病”思想前，首先運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究方法對(duì)乳腺癌化療后粒細(xì)胞下降規(guī)律進(jìn)行總結(jié)，再針對(duì)下降規(guī)律運(yùn)用“治未病”思想進(jìn)行防治方法建立。通過(guò)對(duì)2013—2017年的652人次中高?；煼桨?其中54人次為重度骨髓抑制)患者的骨髓抑制曲線(xiàn)進(jìn)行分析研究，發(fā)現(xiàn)化療后患者的骨髓抑制曲線(xiàn)主要表現(xiàn)為以下4種類(lèi)型(見(jiàn)圖1)：第1型為平穩(wěn)型，是指化療結(jié)束后第1-10天內(nèi)，白細(xì)胞下降幅度在2.0×109L-1以?xún)?nèi)，多見(jiàn)于大部分非重度骨髓抑制患者；第2型為緩降型，是指化療結(jié)束后第1-10天內(nèi)，白細(xì)胞下降幅度超過(guò)2.0×109L-1以上，且在第7-10內(nèi)達(dá)到3度以上骨髓抑制；第3型為急降型，是指化療結(jié)束后第1-7天內(nèi)，白細(xì)胞下降幅度已超過(guò)2.0×109L-1，且每日下降幅度基本相當(dāng)；第4型為陡降型，是指化療結(jié)束后第1-4天內(nèi)，白細(xì)胞下降幅度已超過(guò)2.0×109L-1，且每日下降幅度差值大。第2型、第3型、第4型多見(jiàn)于重度骨髓抑制患者，其中第2型的特點(diǎn)為重度骨髓抑制形成時(shí)間長(zhǎng)，進(jìn)程較慢，其骨髓抑制容易預(yù)防，糾正較易；第3型、第4型的特點(diǎn)是重度骨髓抑制形成時(shí)間短，發(fā)展迅速，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，并發(fā)粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，容易導(dǎo)致感染性休克，臨床糾正較難。根據(jù)第2型、第3型、第4型骨髓抑制曲線(xiàn)特點(diǎn)將重度骨髓抑制的發(fā)生劃為3個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，即化療后24 h的欲下降節(jié)點(diǎn)，化療后第7天的低峰前節(jié)點(diǎn)，以及化療后第10天的恢復(fù)期節(jié)點(diǎn)。

2.3 “治未病”思想防治重度骨髓抑制的構(gòu)建思路把重度骨髓抑制發(fā)生、發(fā)展和恢復(fù)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)搞清楚，結(jié)合“治未病”思想找出科學(xué)的應(yīng)對(duì)策略，具體操作見(jiàn)圖2。在3個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)對(duì)患者血常規(guī)、癥狀、體征進(jìn)行監(jiān)測(cè)，根據(jù)監(jiān)測(cè)情況在關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)提前預(yù)防性使用G-CSF，并結(jié)合本病中醫(yī)病機(jī)提前使用中醫(yī)藥，提高粒(白)細(xì)胞的數(shù)值，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力，以此對(duì)抗粒(白)細(xì)胞快速下跌，從而實(shí)現(xiàn)粒(白)細(xì)胞下降平緩的目的，避免了重度骨髓抑制的發(fā)生，這種方法暫命名為“以升備降，軟著陸”法。

圖1 骨髓抑制曲線(xiàn)類(lèi)型圖

圖2 三節(jié)點(diǎn)防治示意圖

3 三節(jié)點(diǎn)防治法的建立

3.1 第一節(jié)點(diǎn)(欲下降節(jié)點(diǎn))：未病先防治其先患者入院當(dāng)日檢查無(wú)異常后即按既定方案開(kāi)始化療，化療后第1天觀察患者不良反應(yīng)，必要時(shí)對(duì)癥處理，并在化療結(jié)束24 h后皮下注射G-CSF(每支150 μg)1支。因?yàn)榛熀?4～48 h內(nèi)粒細(xì)胞開(kāi)始下降，此時(shí)預(yù)防性使用G-CSF可有效降低粒細(xì)胞減少的發(fā)生，減輕骨髓抑制的程度和持續(xù)時(shí)間，可顯著降低重度骨髓抑制的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。在骨髓抑制欲下降節(jié)點(diǎn)前預(yù)先主動(dòng)升高粒(白)細(xì)胞，以升備降。林毅認(rèn)為骨髓抑制中醫(yī)病機(jī)以虛為主[13]，病因?yàn)榛熀八幎舅鶄虼嗽谶@一節(jié)點(diǎn)中醫(yī)藥防治用自擬方煎煮后泡腳，以激發(fā)體內(nèi)陽(yáng)氣，增加對(duì)寒邪藥毒的防御。方藥組成：羌活20 g，獨(dú)活20 g，防風(fēng)20 g，荊芥穗20 g，紫蘇葉20 g，升麻20 g，茯苓20 g，牛大力20 g，黃芩20 g。此方中采用較多辛溫藥通過(guò)泡腳透過(guò)皮膚激發(fā)表陽(yáng)，升舉陽(yáng)氣。采用中藥沐足的方式是考慮到患者剛化療后胃腸道反應(yīng)大，容易惡心嘔吐，中藥口感差更難服用。預(yù)防性使用升粒(白)細(xì)胞處理后，要監(jiān)測(cè)血常規(guī)了解粒(白)細(xì)胞下降趨勢(shì)，分別在化療結(jié)束后第48小時(shí)和第60小時(shí)檢測(cè)血常規(guī)，通過(guò)對(duì)照粒(白)細(xì)胞絕對(duì)值下降情況，預(yù)判患者骨髓抑制的發(fā)展態(tài)勢(shì)。如果患者精神狀態(tài)好，無(wú)發(fā)熱，其他化療不良反應(yīng)明顯緩解，粒細(xì)胞≥1.5×109L，可安排出院。如患者出現(xiàn)以下任何一種情況，如精神疲倦，化療不良反應(yīng)緩解不明顯，發(fā)熱，粒(白)細(xì)胞下降落差大或粒細(xì)胞<3×109L-1，則留院觀察，并繼續(xù)使用G-CSF和中藥沐足。

3.2 第二節(jié)點(diǎn)(低峰前節(jié)點(diǎn))：已病早治防其變?nèi)缁颊咴诘谝还?jié)點(diǎn)正常出院，則第二節(jié)點(diǎn)的監(jiān)測(cè)在門(mén)診進(jìn)行?；颊哂诨熀蟮?天早上復(fù)診，觀察患者精神及體力狀況，并復(fù)查血常規(guī)。如患者精神狀況良好，且粒細(xì)胞≥1.0×109L-1(Ⅱ度以下)，則可認(rèn)為安全；如患者精神疲倦，乏力，且粒細(xì)胞<1.0×109L-1(Ⅲ度以上)，考慮患者骨髓抑制進(jìn)一步發(fā)展至重度的可能，則需皮下注射G-CSF，次日復(fù)查血常規(guī)，如粒細(xì)胞升高，則安全。如果粒細(xì)胞數(shù)值繼續(xù)下降則持續(xù)使用或加量使用粒生素。如果患者出現(xiàn)發(fā)熱則安排住院觀察治療。此節(jié)點(diǎn)患者化療后胃腸道反應(yīng)已基本消失，口服中藥已能接受，故在第二節(jié)點(diǎn)的骨髓抑制防治方案以中醫(yī)藥治療為主，化療藥物為藥物毒邪，其性“寒涼”，易損脾胃，耗氣傷血，氣血乏源，病及先天之腎，腎精受損，髓失所養(yǎng)而發(fā)骨髓抑制。故使用中藥健脾益氣補(bǔ)血，以扶助機(jī)體對(duì)骨髓抑制的抵抗力，這是“治未病”既病防變思想的體現(xiàn)。對(duì)乳腺癌化療后重度骨髓抑制患者進(jìn)行中醫(yī)證候聚類(lèi)研究，發(fā)現(xiàn)重度骨髓抑制發(fā)生時(shí)，患者多表現(xiàn)為氣虛證，合并血虛等兼證[14]。故采用甘溫除大熱之名方補(bǔ)中益氣湯升發(fā)脾胃之氣，促使脾胃健運(yùn)，氣血生化有源，以減輕重度骨髓抑制的發(fā)展程度，緩解粒細(xì)胞減少性發(fā)熱。正如醫(yī)家李東垣在《醫(yī)學(xué)發(fā)明》 中闡述：“血不自生，須得生陽(yáng)氣之藥，血自旺矣，是陽(yáng)主生也?！?/p>

3.3 第三節(jié)點(diǎn)(恢復(fù)期節(jié)點(diǎn))：愈后調(diào)治防其復(fù)化療后第10天患者體內(nèi)粒(白)細(xì)胞的抑制已基本過(guò)了低峰期，開(kāi)始緩慢回升。這一階段患者化療后的各種不良反應(yīng)已消失，在癌毒和化療之毒的雙重打擊下，體力消耗也達(dá)到最大，如果體力不能快速恢復(fù)，很難面對(duì)即將到來(lái)的下一療程，發(fā)生重度骨髓抑制的概率也會(huì)增加。這一節(jié)點(diǎn)屬于“治未病”中的“愈后調(diào)治防其復(fù)”階段，為恢復(fù)期的開(kāi)始，此時(shí)病機(jī)多為邪氣未盡、正氣已虛，此階段是發(fā)揮中醫(yī)優(yōu)勢(shì)的最佳時(shí)期，治療上以健脾補(bǔ)腎扶正為主，以填精補(bǔ)髓、益氣養(yǎng)血為法，方選歸脾湯合龜鹿二仙湯加味。

4 結(jié)語(yǔ)

骨髓抑制在乳腺癌的化療方案中經(jīng)常出現(xiàn)，譬如邵志民教授Ⅲ期雙靶向聯(lián)合化療的新輔助治療研究發(fā)現(xiàn)，粒細(xì)胞減少性發(fā)熱是較常見(jiàn)的不良反應(yīng)事件[15]。Swain等[16]關(guān)于蒽環(huán)、紫衫類(lèi)藥物不同化療方案心臟毒性的研究也發(fā)現(xiàn)，最常見(jiàn)的Ⅲ-Ⅳ級(jí)血液毒性是粒細(xì)胞減少性發(fā)熱。對(duì)于Ⅰ-Ⅱ度骨髓抑制，單純中醫(yī)藥治療可以緩解，且對(duì)患者病情和后續(xù)化療的影響也較小。但是重度骨髓抑制如果處理不當(dāng)，不但會(huì)影響后續(xù)化療劑量、延遲化療周期，更有甚者還會(huì)誘發(fā)感染性休克導(dǎo)致死亡。因此對(duì)待重度骨髓抑制應(yīng)以防治為主，若發(fā)病后治療則較難控制病情。針對(duì)重度骨髓抑制常使用粒生素預(yù)防，但往往缺乏系統(tǒng)性防治理念，很難做到最佳預(yù)防。中醫(yī)“治未病”思想源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，發(fā)展于后世各代，有先進(jìn)的指導(dǎo)理念。正是在“治未病”思想中，關(guān)于疾病防治的“未病、已病、瘥后”3個(gè)層次的啟發(fā)下，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究方法和檢測(cè)技術(shù)，制定乳腺癌化療后重度骨髓抑制的三節(jié)點(diǎn)防治法，該法顯著降低了乳腺癌患者化療后重度骨髓抑制的發(fā)病率，縮短了化療住院時(shí)間，減少了粒細(xì)胞集落刺激因子藥物的使用量，提高了患者的化療舒適性。