天俱時工程科技集團有限公司 邱濟夫

0 引言

高活性藥品指化學活性或生物活性較高的藥品；高毒性藥品指毒性較高的藥品，包括抗腫瘤生物堿類、抗代謝物類、抗腫瘤抗生素類、烷化劑類、鉑制劑類及其他細胞毒性藥品；高致敏性藥品指青霉素類、頭孢類等致敏性較高的藥品。

通常采用職業(yè)接觸限值和職業(yè)接觸級別確定藥品的危害性。職業(yè)接觸限值(occupational exposure limit，OEL)用于定量地分析藥品危害性，而職業(yè)接觸級別(occupational exposure band, OEB)則用于定性地確定藥品危害性。OEB與OEL的對應關系見表1[1]。

也有部分藥品生產企業(yè)對OEB級別對應的OEL值有企業(yè)規(guī)定[2]，其規(guī)定一般嚴于表1。高活性、高毒性、高致敏性藥品的OEB級別通常為4級或5級，有時也包括部分OEB級別為3級的藥品。

表1 OEB與OEL的對應關系

高活性、高毒性、高致敏性藥品的生產環(huán)境要求如下：

1) 應盡量減少藥品的暴露，并盡量縮小藥品暴露的區(qū)域；

2) 應采取適當?shù)拇胧乐顾幤肺廴荆?/p>

3) 應采取適當?shù)拇胧?，防止藥品交叉污染?/p>

4) 應采取適當?shù)拇胧?，保護操作人員與環(huán)境。

不同藥品的特性不同，為此所采取的技術措施也因“藥”而異；另外，經濟發(fā)展水平的不同也會引起技術措施的差異。本文探討高活性、高毒性、高致敏性藥品生產凈化空調系統(tǒng)宜采取的技術措施。

1 特點分析

高活性、高毒性、高致敏性藥品的特點見表2。

高致敏性藥品對人的影響具有特異性，鑒于操作人員需要定期進行過敏測試，因此其對操作人員的影響比其他類別藥品對操作人員的影響小。而正是由于其特異性，極少的量也有可能對特定人員造成致命危害，因此，高致敏性藥品對周邊環(huán)境的影響反而極高。

高生物活性藥品，由于其自身可能具有生物復制性，極少的量也可能造成較大的危害，因此其對周邊環(huán)境的影響極高。高生物活性藥品可通過高溫或其他方式滅活，因此，其生產過程中所用的器具、模具等及廢品、廢料可進行滅活處理，降低其對周圍環(huán)境的影響。而其他類別的藥品，是否可滅活或降解，取決于藥品自身的特性。對滅活或降解方法不明或不宜在生產中采用的，其生產過程中所用的器具、模具等及廢品、廢料的處理較麻煩，由此引起的風險也會增大。

由于同一種類的不同藥品也可能具有不同的特性，因此表2僅為簡單的定性分析，不宜作為普適性標準。討論為某種藥品的生產采取的技術措施，應結合藥品自身的特性、活性物料暴露時間、活性物料量的大小等，采用適宜的措施。

2 密閉設施

世界衛(wèi)生組織的技術報告系列第961號(2011年)附錄5中定義密閉(containment)設施為“將產品、粉塵或污染物密閉在某一區(qū)域，防止其泄漏至另外區(qū)域的工藝或設施”[3]。

藥品生產的密閉設施一般分為兩級。一級密閉設施是指工藝過程的密閉設施，如隔離器(isolator)、限制進出屏障系統(tǒng)(restricted access barrier system，RABS)、垂直單向流棚(downflow booth)等。二級密閉設施是指藥品成分暴露或泄漏的房間的密閉設施，包括密閉性能良好的圍護結構、壓差控制、送排風過濾設備等。

通常采用的一級密閉設施可達到表3所示的OEL。

常見的隔離器如圖1所示，圖中級別為潔凈區(qū)空氣潔凈度等級。隔離器密閉性很高，另外，通過配置獨立的空氣處理系統(tǒng)、滅菌系統(tǒng)等，使其具有極高的生產安全性[4]。

藥品生產企業(yè)應采取適當?shù)拿荛]設施，使高活性、高毒性、高致敏性藥品暴露的區(qū)域盡量縮小。對OEB級別要求為4級或5級的藥品生產工藝，應采用負壓隔離器。其中OEB級別要求為5級的藥品生產工藝，還應采用密閉傳輸接口(或系統(tǒng))[1]。通過隔離器，將高活性、高毒性、高致敏性藥品暴露的區(qū)域縮小至隔離器內，隔離器所在房間的暴露風險會大大降低。

對OEB級別要求為3級的藥品生產工藝，也建議采用隔離器。如果采用垂直單向流棚，應采取必要的技術措施，包括更嚴格的更衣程序、取樣程序、監(jiān)控要求和清潔程序等，采用這些措施會增加運行成本。因此，應綜合評估投資成本和運行成本，合理選擇一級隔離設施。

高活性、高毒性、高致敏性藥品生產的二級密閉設施，應結合產品的要求及所采用的一級密閉設施合理選取。

3 壓差控制策略

3.1 壓差控制要求

為防止高活性、高毒性、高致敏性藥品對周圍環(huán)境的影響，高活性、高毒性、高致敏性物質暴露或泄漏的房間或區(qū)域，應對其相鄰的房間或區(qū)域保持相對負壓。

高活性、高毒性、高致敏性物質暴露或泄漏的房間或區(qū)域對室外大氣是否應保持正壓，尚存在爭議。由于OEB級別較高藥品特別是高生物活性藥品極低的泄漏量也可能造成很大的危害，因此OEB級別較高物質暴露或泄漏的房間或區(qū)域，可采用對室外大氣保持相對負壓的策略。為便于區(qū)分，稱對大氣保持相對負壓為“絕對”負壓。

如果采用“絕對”負壓的策略，應考慮通過圍護結構的漏風對潔凈度及生產的影響，采用氣密性更高的圍護結構。

3.2 氣鎖

為了更好地控制房間壓差，防止污染與交叉污染，并提供人員、物料進出的緩沖，可在進出高活性、高毒性、高致敏性物質暴露或泄漏的房間設置人、物流氣鎖。

典型的氣鎖及其壓差設計如圖2所示，圖中箭頭表示房間之間的氣流方向。工藝房間與潔凈走廊的潔凈度級別相同，工藝房間對潔凈走廊保持-10 Pa的相對負壓。工藝房間與人員退出通道的氣鎖可按需設置噴霧室等設施，以減少人員脫衣過程中含有高活性、高毒性、高致敏性物質粉塵的散發(fā)[5]。

圖2 典型的氣鎖及其壓差設計案例

人員進入通道的氣鎖無高活性、高毒性、高致敏性物質，因此采用正壓氣鎖，即人員進入通道對兩側均保持相對正壓；物流氣鎖、人員退出通道的氣鎖可能會有高活性、高毒性、高致敏性物質暴露或大量散發(fā)，因此采用負壓氣鎖，即物流氣鎖、人員退出通道對兩側均保持相對負壓。通過正、負壓氣鎖的設置，可有效避免高活性、高毒性、高致敏性物質外泄引起的污染與交叉污染[6]。

3.3 壓差控制手段

通過對房間送風﹑回風及排風量的調節(jié)來實現(xiàn)壓差控制要求。通常采用的控制手段可分為靜態(tài)控制、被動控制與主動控制，見圖3。

圖3 壓差控制手段

靜態(tài)壓差控制是在送風和回/排風管上均設置手動調節(jié)閥，這是最簡單的控制手段，成本最低。由于沒有自動控制，在潔凈室長期運行過程中，隨著送風高效過濾器的堵塞，不同房間送風高效過濾器堵塞程度不同導致風量分配變化，從而導致潔凈區(qū)內壓差偏離。

被動壓差控制是在送風管上設置壓力無關型定風量閥，回/排風管上設置定風量閥或手動調節(jié)閥，成本較高。自力式的定風量閥可以恒定房間的送風量，但由于沒有自動控制，部分房間可能因為某些原因如房間圍護結構密閉性的變化等產生壓差的偏離。

主動壓差控制是在送風管上設置壓力無關型定風量閥，回/排風管上設置變風量閥，根據(jù)房間對外壓差調節(jié)變風量閥的開度，從而使壓差恒定在設定范圍內[7]。

高活性、高毒性、高致敏性物質暴露或泄漏的房間或區(qū)域建議采用主動壓差控制，至少應采用被動壓差控制。

4 回排風策略

高活性、高毒性、高致敏性藥品生產區(qū)域的房間，應根據(jù)工藝條件確定風險大小，以確定這些房間的回風是否可以回到空氣處理機組，并考慮這些房間的回風、排風應該如何處理。房間的風險分類見表4。

表4 房間風險分類

高風險房間應采用直流式系統(tǒng)，應采用足夠的措施防止排風對周圍環(huán)境的影響。

低風險房間可采用直流式系統(tǒng)，且應采用足夠的措施防止排風對周圍環(huán)境的影響。若采用回風系統(tǒng)，則應對系統(tǒng)污染與交叉污染的風險進行評估，其回風應經過高效過濾器處理后才能回至空氣處理機組。

無風險房間則應盡量利用回風，以利節(jié)能。

5 過濾策略

高活性、高毒性、高致敏性藥品生產凈化空調系統(tǒng)的送風末端，應設置高效過濾器，以滿足凈化要求。送風高效過濾器是房間二級密閉設施的界面，可有效降低高活性、高毒性、高致敏性物質通過送風管道逃逸的風險。

高風險房間采用直流式系統(tǒng)，其排風應設置高效過濾器。為盡量減小產品暴露的區(qū)域，高效過濾器建議設置在房間的排風口處。如果高效過濾器未設置在房間的排風口處，則高效過濾器與房間之間的風管應保持良好的氣密性。為減小高效過濾器泄漏引起的周圍環(huán)境污染的風險，建議根據(jù)風險分析，采用兩道高效過濾器。

為保護人員與環(huán)境，排風過濾器建議采用安全更換型過濾器。安全更換型高效過濾器也被稱為“袋進袋出型”(bag-in-bag-out，BIBO)過濾器[8]，其特殊的構造保證更換過濾器的過程對人員和環(huán)境無影響。

低風險房間如果采用直流式系統(tǒng)，其排風也應設置高效過濾器。高效過濾器建議設置在房間的排風口處，并建議采用安全更換型過濾器。

低風險房間如果采用回風系統(tǒng)，其回風應設置高效過濾器，建議將其設置在房間的排風口處，并建議采用安全更換型過濾器。

6 典型的空調系統(tǒng)流程圖

高活性、高毒性、高致敏性藥品生產的高風險區(qū)域、低風險區(qū)域、無風險區(qū)域的空調系統(tǒng)通常分開設置。各區(qū)域典型的凈化空調系統(tǒng)流程圖見圖4。圖中G2、G4、F8、H13、H14表示過濾器級別，CC表示表冷盤管，HC表示加熱盤管，H表示加濕器，F(xiàn)表示風機。

圖4 典型的流程圖示例

高風險區(qū)域采用直流式系統(tǒng)；低風險區(qū)域、無風險區(qū)域采用一次回風系統(tǒng)。

所有區(qū)域的送風均采用三級過濾。粗效、中效過濾器設置在空氣處理機組內，其中，中效過濾器設置在空氣處理機組的正壓段，以防止未經中效過濾處理的漏風影響末端高效過濾器。高效過濾器設置在系統(tǒng)末端，采用H14級別[9]。

高風險區(qū)域、低風險區(qū)域的回、排風設置安全更換型中高效過濾器，中效過濾器作為高效過濾器的前置預過濾器，以延長高效過濾器的使用壽命，高效過濾器采用H13級別?；?、排風過濾器設置在房間回、排風口處，并處于回、排風系統(tǒng)的負壓段。無風險區(qū)域的回風不設過濾器，排風也只需在風機箱內設中效過濾器。

高風險工藝房間、低風險工藝房間采用主動壓差控制。無風險工藝房間采用被動壓差控制。

高風險區(qū)域排風機采用雙風機，互為備用，以提高排風系統(tǒng)的安全性。每臺排風機的排風支管設電動密閉閥，并與對應的排風機連鎖。低風險區(qū)域、無風險區(qū)域的排風機不設備用。

7 其他應注意的問題

1) 高活性、高毒性、高致敏性物質暴露的工藝，如果未采用隔離器，操作人員應采取必要的防護措施，如呼吸器等。

2) 接觸高活性、高毒性、高致敏性物質的器具、模具，以及含有高活性、高毒性、高致敏性物質的廢品、廢料，宜就地滅活；如果不能就地滅活，上述物料的暫存、清洗房間應被視為高風險房間。

3) 高風險區(qū)域、低風險區(qū)域及無風險區(qū)域的空調通風系統(tǒng)宜分開設置；當共用空調系統(tǒng)時，應采取必要的措施防止污染與交叉污染，如較高風險區(qū)域不應利用回風、不同風險區(qū)域的排風應分開設置等。

4) 如果未采用安全更換型高效過濾器，則排風系統(tǒng)中的高效過濾器不應與其他空調送風設備設置在同一房間，更換時應采取就地滅活等措施，以防止更換過濾器的過程對維護人員及周邊環(huán)境產生影響。

5) 高活性、高毒性、高致敏性物質暴露或泄漏的房間或區(qū)域的排風系統(tǒng)中，高效過濾器應處于排風機的負壓段。

6) 高活性、高毒性、高致敏性物質暴露或泄漏的房間或區(qū)域的排風口應遠離其他空調系統(tǒng)的進風口，廢氣宜高空排放。

7) 高活性、高毒性、高致敏性物質暴露或泄漏的房間或區(qū)域的排風系統(tǒng)，可采用雙風機以確保排風的穩(wěn)定性。

8 結語

高活性、高毒性、高致敏性藥品的生產，應根據(jù)藥品的特性，采用合適的密閉設施，采用合理的壓差控制、回排風、過濾等技術措施，防止污染與交叉污染，從而在生產過程中保護好操作人員和周邊環(huán)境。