秦勤，賀新娣，王英

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 耳鼻咽喉科，河南 鄭州 450052)

鼻腔鼻竇惡性黑色素瘤(malignant melanoma of the nasal cavity and paranasal sinuses，SNMM)占所有黑色素瘤的比例不到1%，在所有鼻竇惡性腫瘤中占4%～8%[1]。腫瘤大多數(shù)位于鼻外側(cè)壁，部分位于中鼻甲和下鼻甲。在鼻旁竇中，最常見的部位是上頜竇，其后分別是篩竇、額竇和蝶竇。早期癥狀主要包括鼻塞、面部疼痛、流涕和鼻出血，晚期可能會出現(xiàn)復(fù)視和眼球突出等癥狀[2]。惡性黑色素瘤惡性程度高，早期易發(fā)生淋巴和血性轉(zhuǎn)移，已發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性黑色素瘤患者中5年生存率不足21.1%[3]。由于早期生長隱匿，臨床癥狀缺乏特異性，SNMM的早期診斷比較困難，預(yù)后極差。為提高對該病的了解，現(xiàn)對52例SNMM患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討患者的生存情況及影響預(yù)后的因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2011年10月至2019年10月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的52例SNMM患者，所有患者病歷資料完整且術(shù)后經(jīng)組織病理學(xué)和免疫組織化學(xué)確診。其中男28例，女24例，男女比例為1.17∶1，年齡為6～82歲，中位年齡61歲。按照Thompson分期標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行分期：Ⅰ/Ⅱ期共32例、Ⅲ/Ⅳ期20例。首發(fā)癥狀至就診時(shí)間14 d～32個(gè)月，至確診時(shí)間1～34個(gè)月；主訴癥狀包括鼻塞32例，頭痛7例，鼻出血21例，涕中帶血15例，復(fù)視及視力下降3例，面部麻木2例，外鼻畸形1例；腫瘤原發(fā)部位：鼻腔26例，侵犯鼻竇16例，侵犯顱底及眼眶10例。入院患者體力狀況評分Karnofsky(KPS評分)<80分為19例，≥80分為33例。

1.2 臨床診斷52例患者術(shù)前均完善計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)和/或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等影像學(xué)檢查，鼻內(nèi)鏡檢查，7例患者行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像檢查進(jìn)行全身評估。CT檢查表現(xiàn)為鼻腔鼻竇內(nèi)密度欠均勻、形態(tài)不規(guī)則的軟組織占位，MRI檢查T1WI呈等信號不均勻強(qiáng)化，T2WI 呈不均勻等或低信號。內(nèi)鏡下SNMM呈黑色或紫褐色息肉狀、魚肉狀新生物或質(zhì)脆腫物，觸之易出血，少數(shù)腫瘤為無色素型。50例患者術(shù)后免疫組織化學(xué)提示S-100和HMB45均呈陽性，24例患者抗波形絲蛋白呈陽性。其中S-100最具敏感性，HMB45最具特異性，可用于SNMM的明確診斷。

1.3 治療方法本研究中14例患者單純接受手術(shù)治療，38例患者接受手術(shù)和輔助治療。26例行內(nèi)鏡下鼻腔鼻竇腫瘤根治手術(shù)，13例接受開放性手術(shù)，10例接受上頜竇根治術(shù)徑路鼻腔鼻竇惡性腫瘤切除術(shù)，3例接受鼻內(nèi)鏡下腫瘤切除術(shù)聯(lián)合鼻側(cè)切手術(shù)聯(lián)合治療。術(shù)后輔助治療包括放療、化療、靶向治療。21例患者術(shù)后3周均接受適形調(diào)強(qiáng)放療，腫瘤輔助外照射平均劑量為60 Gy；13例接受化療，化療藥物主要包括達(dá)卡巴嗪、卡莫司汀、長春新堿等聯(lián)合治療；9例接受靶向治療，主要包括用PD-1單克隆抗體、維羅非尼、伊馬替尼等藥物。

1.4 隨訪隨訪至2020年10月截止，采用門診定期復(fù)查和電話等方法進(jìn)行隨訪。總生存期(overall survival，OS)指從確診之日至死亡的時(shí)間(失訪患者為最后1次隨訪時(shí)間；研究結(jié)束時(shí)仍然存活患者，為隨訪結(jié)束日)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用Reverse Kaplan-Meier法計(jì)算中位隨訪時(shí)間；單因素生存分析運(yùn)用Kaplan-Meier法分析并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)；采用Cox回歸模型對預(yù)后進(jìn)行多因素分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存狀況從確診之日開始隨訪，至2020年10月截止，中位隨訪時(shí)間34.5個(gè)月，生存時(shí)間5～96個(gè)月。52例患者除失訪5例外，余47例患者均隨訪滿5 a 時(shí)，9例存活，38例死亡，5年生存率為23.1%，中位生存期為29.3個(gè)月。死亡原因?yàn)榫植繌?fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。33例死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中15例死于肺或肝轉(zhuǎn)移，13例死于腦轉(zhuǎn)移，5例死于骨轉(zhuǎn)移。

2.2 單因素分析SNMM患者的單因素臨床分析結(jié)果顯示，年齡、首發(fā)癥狀至確診時(shí)間、腫瘤部位、臨床分期、腫瘤表面壞死或潰瘍、Ki-67表達(dá)水平和輔助治療與SNMM的生存時(shí)間相關(guān)(P<0.05)。見表1。SNMM患者單因素累積生存曲線，見圖1-7。年齡≥60歲、首發(fā)癥狀至確診時(shí)間≥3個(gè)月、原發(fā)于鼻竇或腫瘤范圍侵犯眼眶及顱底、臨床分期高、Ki-67表達(dá)水平≥30%及單純手術(shù)治療的患者5年存活率低，預(yù)后差。

表1 影響52例SNMM患者生存率的單因素分析(%)

圖1 不同年齡的生存曲線

圖2 首發(fā)癥狀至確診時(shí)間生存曲線

圖3 發(fā)病部位生存曲線

圖4 腫瘤表面有無壞死或潰瘍生存曲線

圖5 不同臨床分期的生存曲線

圖6 Ki-67表達(dá)水平的生存曲線

圖7 不同治療方案的生存曲線

2.3 多因素分析將年齡、首發(fā)癥狀至確診時(shí)間、腫瘤部位、臨床分期、Ki-67表達(dá)水平應(yīng)用Cox回歸分析，納入多因素分析，結(jié)果影響患者生存率的多因素分析顯示臨床分期、Ki-67表達(dá)水平、輔助治療是影響鼻腔鼻竇鱗癌患者5年生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響SNMM患者5年生存率的多因素分析

3 討論

SNMM侵襲性強(qiáng)且罕見，具有潛在的高轉(zhuǎn)移性，近年來發(fā)病率似乎正在增加，尤其是在鼻竇部位，因其發(fā)病隱匿，早期癥狀缺乏特異性，又靠近顱底及眼眶等重要結(jié)構(gòu)，預(yù)后很差[5]。一份基于SNMM的人口調(diào)查報(bào)告顯示，SNMM的5年生存率只有21.7%，平均生存期為(38.4±1.7)個(gè)月[6]。

本研究結(jié)果顯示，SNMM的5年生存率為23.1%，患者年齡為6～82歲，中位年齡為61歲。單因素分析結(jié)果顯示，年齡>60歲患者預(yù)后較差，高齡患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。與之前研究結(jié)果高齡是影響SNMM患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素相一致[1,7]。有研究認(rèn)為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、原發(fā)腫瘤部位和年齡增長是OS和疾病特意性生存期的陰性預(yù)測因子[8]。SNMM就診原因中鼻塞和鼻出血是最常見的主訴，晚期患者可能有復(fù)視和視力下降等癥狀。本研究顯示，患者首發(fā)癥狀至確診的時(shí)間最短為1個(gè)月，最長可達(dá)34個(gè)月。癥狀早期容易忽視，嚴(yán)重時(shí)腫瘤大多已經(jīng)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。首發(fā)癥狀至確診時(shí)間<3個(gè)月的患者中位生存期明顯高于首發(fā)癥狀至確診時(shí)間>3個(gè)月的患者。Thompson等[4]研究證實(shí)以鼻衄為首發(fā)癥狀的患者預(yù)后要優(yōu)于以鼻塞為首發(fā)癥狀的預(yù)后，證明鼻衄患者早期診斷得益于癥狀出現(xiàn)較早(平均4個(gè)月)。這提示早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是提高生存率的關(guān)鍵。Khan等[9]曾提到，SNMM患者的預(yù)后取決于解剖部位，鼻竇受累與鼻腔受累患者相比，預(yù)后較差，多組鼻竇同時(shí)受累的SNMM患者的預(yù)后最差。本研究結(jié)果也證明，原發(fā)于鼻竇的SNMM及侵犯顱底或眼眶等重要結(jié)構(gòu)的患者生存時(shí)間短于原發(fā)于鼻腔的黑色素瘤患者。近年來大量研究表明腫瘤分期與惡性黑色素瘤的生存預(yù)后具有顯著的相關(guān)性，并可作為惡性黑色素瘤的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素之一，腫瘤分期越晚提示預(yù)后越差[1,10-12]。本研究中Ⅲ/Ⅳ期患者存活率較Ⅰ/Ⅱ期患者低，與以往研究結(jié)果一致。另外還發(fā)現(xiàn)腫瘤表面有壞死或潰瘍的患者預(yù)后要較無壞死或潰瘍的患者差，但研究主要集中在皮膚惡性黑色素瘤中，在SNMM方面少有研究。

KPS功能狀態(tài)評分越高，健康狀況越好，越能忍受治療給身體帶來的副作用，接受徹底治療可能性越大。本研究結(jié)果顯示，治療前KPS評分與預(yù)后無明顯意義。考慮其原因是病例數(shù)量較少和存在失訪患者，但是KPS評分<80分的患者5年生存率要低于KPS評分≥80分的患者，具有一定提示意義。另有研究發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)前KPS評分直接影響惡性黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間，術(shù)前KPS評分低的患者，預(yù)后較差[13]。

Ki-67作為現(xiàn)階段最被認(rèn)可的腫瘤細(xì)胞增殖標(biāo)志物，反映細(xì)胞的增殖狀態(tài)，Ki-67陽性率越高細(xì)胞增殖越活躍[3]。細(xì)胞增殖抗原Ki-67廣泛應(yīng)用于癌組織病理學(xué)，為腫瘤預(yù)后提供了參考意義[14]。但在SNMM方面尚未有人研究，本研究病例術(shù)后免疫組化結(jié)果Ki-67表達(dá)水平的算數(shù)平均數(shù)為31.32%，中位數(shù)為30%，所以選擇Ki-67表達(dá)水平30%作為影響預(yù)后的臨界點(diǎn)。對于術(shù)后病理Ki-67表達(dá)水平≥30%患者，預(yù)后差，應(yīng)定期復(fù)查，盡可能提高患者生存質(zhì)量，改善預(yù)后。

當(dāng)前的治療選擇包括根治性手術(shù)切除及輔助治療。要達(dá)到SNMM有效治療，首先需要完全切除腫瘤并且切緣陰性，未經(jīng)手術(shù)的患者因無法實(shí)現(xiàn)局部控制并且會增加遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致總體存活率顯著下降。手術(shù)主要分為鼻內(nèi)鏡手術(shù)和開放性手術(shù)，根據(jù)腫瘤的大小、位置和患者的自身情況而決定。Yin等[15]認(rèn)為鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)具有手術(shù)時(shí)間短、并發(fā)癥少、美觀等優(yōu)點(diǎn)，可作為治療鼻腔及鼻竇黏膜黑色素瘤的首選手術(shù)方法。但即使手術(shù)，仍有50%以上的患者會發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。為減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高治療效果，術(shù)后輔助治療在SNMM的治療中具有不可替代的地位[16]。本研究中輔助治療是影響SNMM預(yù)后的獨(dú)立因子，但也有研究顯示術(shù)后輔助治療并不影響該病的遠(yuǎn)期生存率[6,16]。目前SNMM的術(shù)后輔助治療主要包括放療、化療、靶向治療及免疫治療，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院SNMM患者術(shù)后輔助治療以放療為主，近年來有部分患者接受靶向治療。SNMM是一種高度侵襲性的免疫原性腫瘤，具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來發(fā)揮自身優(yōu)勢的能力，患者表現(xiàn)出許多細(xì)胞免疫缺陷和細(xì)胞因子異常，所有這些導(dǎo)致宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)受到抑制。免疫靶向治療是目前SNMM重要的治療策略之一[17]，其中包括阻斷程序性死亡受體1/程序性死亡配體1通路[18-19]，檢測B-Raf基因突變狀態(tài)阻斷有絲分裂原蛋白活化激酶信號通路[20]和使用酪氨酸激酶抑制劑治療c-Kit基因突變腫瘤等方法[21-22]。因此，治療黑色素瘤，仍以手術(shù)為主，術(shù)后進(jìn)行放療、化療、免疫及靶向治療等輔助治療是提高患者生存率的關(guān)鍵。

綜上所述，本研究分析了SNMM的生存及預(yù)后情況，認(rèn)為SNMM作為黑色素瘤的一類特殊人群，預(yù)后極差，雖然積極的手術(shù)干預(yù)及全身輔助治療可改善患者預(yù)后，但仍需爭取早期診斷和規(guī)范治療。此外，靶向治療很有可能成為SNMM新的希望。