張玉杰，王新星，薛兵建，孫萌，李凱強，張亞娜，裴新紅

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 乳腺外科，河南 鄭州 450052)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)細胞形態(tài)、生長和結(jié)構模式，乳腺癌可分為21種不同的組織學類型，具有不同的生物學和病理特征、臨床表現(xiàn)和預后。乳腺髓樣癌(medullary breast carcinoma，MBC)是一種較為少見的乳腺癌組織學亞型，發(fā)病率為1%～5%，具有獨特的病理學特征和預后[1]。MBC較低的發(fā)病率使分析其臨床病理特征和預后相對困難。目前關于MBC的研究較少，且結(jié)果也有差異。浸潤性導管癌(invasive ductal carcinomas，IDC)是乳腺癌中最常見的亞型。本研究回顧性收集MBC和IDC患者的臨床資料進行對比分析，評估兩者在臨床、病理以及預后方面的特點，以期為臨床診療工作提供經(jīng)驗。

1 材料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2012年1月至2018年6月鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的31例MBC患者的臨床資料，選取同期收治的104例IDC患者作為對照組。對所有患者均按照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡乳腺癌指南進行相應的診療措施，且具備完整的臨床和病理資料。排除以下患者：接受新輔助化療的患者、男性乳腺癌、有遠處轉(zhuǎn)移癥狀者、有同側(cè)或?qū)?cè)乳腺癌病史的患者以及因任何原因未完成相關治療者。收集所有患者的以下指標：發(fā)病年齡、經(jīng)期狀態(tài)、乳腺癌家族史、病灶大小、組織學分級、雌激素受體(estrogen receptor，ER)狀態(tài)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)狀態(tài)、人表皮生長因子2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)受體狀態(tài)、Ki-67增殖指數(shù)、P53表達情況、分子分型、上皮細胞鈣黏蛋白(E-cadherin)、脈管浸潤情況、淋巴結(jié)狀態(tài)、復發(fā)轉(zhuǎn)移和生存情況等。本研究經(jīng)鄭州大學第一附屬醫(yī)院科研和臨床試驗倫理委員會審核通過。

1.2 診斷標準2012年WHO乳腺腫瘤組織學分類標準[2]中指出具有髓樣特征的癌包括MBC、不典型髓樣癌及具有髓樣特征的一部分浸潤性導管癌，本研究根據(jù)此標準選取出MBC患者；行免疫組織化學法檢測，ER、PR核染色細胞≥1S%即為陽性，<1%為陰性表達。HER2受體檢測(+)者為陰性，(+++)者為陽性，對(++)者行熒光原位雜交檢測；Ki-67增殖指數(shù)以15%為分界值，≥15%的認為高表達，<14%為低表達；P53陽性定義為至少有10%的癌細胞中有明顯的核染色，E-cadherin抗體用來測定黏附受體判斷E-cadherin是否陽性表達[3]；根據(jù)Nottingham分級標準明確組織學分級；依據(jù)2013年St.Gallen國際乳腺癌會議專家共識[4]將乳腺癌分為4個亞型：Luminal A型、Luminal B型、HER2陽性型、三陰型。

1.3 隨訪情況結(jié)合電話、門診復查記錄和住院病歷資料對患者進行隨訪，以手術后第1天為起始日期，隨訪截止至2020年6月1日，終止時間為死亡。隨訪時間14.5個月～101.0個月，中位隨訪時間53.5個月，隨訪成功率為100%。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征MBC患者的平均發(fā)病年齡為(48.06±8.24)歲，與IDC患者的平均發(fā)病年齡(48.88±8.52)歲相比，差異無統(tǒng)計學意義(t=0.468，P>0.05)。MBC的病灶大小、Ki-67增殖指數(shù)和P53狀態(tài)相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。MBC患者的ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、HER2受體狀態(tài)、E-cadherin表達情況、組織學分級、脈管浸潤情況和淋巴結(jié)狀態(tài)、分子分型與IDC相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 乳腺髓樣癌與浸潤性導管癌的臨床病理特征比較

2.2 生存情況MBC和IDC患者的5年無病生存率分別為82.8%和92.2%(χ2=2.555，P=0.110)。見圖1。MBC和IDC患者的5年總生存率分別為87.5%和94.4%(χ2=2.012，P=0.156)。見圖2。兩組無病生存率和總生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

圖1 MBC和IDC患者的無病生存曲線

圖2 MBC和IDC患者的總生存曲線

3 討論

MBC是乳腺癌的侵襲性和惡性亞型之一，通常具有獨特的人口統(tǒng)計學和臨床病理特征?？紤]到乳腺IDC是最常見的乳腺癌亞型，而MBC是罕見的亞型之一，對其組織病理學和生存率有一些爭議，應更多地關注這些惡性腫瘤。因此，本研究中，回顧性對比分析了MBC和IDC患者的臨床病理特征和預后。

本研究中，雖然MBC患者的平均年齡較小，但其與IDC的差異無統(tǒng)計學意義。這一結(jié)果與Zangouri等[5]的研究結(jié)果相同。但是Wang等[6]研究表明，與IDC相比，MBC發(fā)生的年齡更小。上述研究差異可能與樣本量差異有關。關于MBC與IDC病灶大小的比較尚存爭議。Flucke等[7]發(fā)現(xiàn)，MBC組的病灶比IDC組小。然而，Zangouri等[5]研究結(jié)果顯示MBC和IDC之間在病灶大小方面無顯著差異，與本研究結(jié)果相同。

MBC通常有較高的組織學分級。穆坤等[8]研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)MBC處于組織學Ⅱ級和Ⅲ級，極少數(shù)為Ⅰ級患者。本研究中所有MBC均為Ⅱ級和Ⅲ級，無Ⅰ級者。較高的組織學分級表示細胞分化較低，患者通常預后也相對較差。ER、PR及HER2受體狀態(tài)是預測預后的因素，也是乳腺癌患者治療的基石。根據(jù)既往的研究，已知MBC的ER、PR、HER2受體表達頻率較低[9]。而在一些研究中，ER和PR的表達水平與IDC相比無任何差異[10]。但是Zangouri等[5]研究結(jié)果表明，MBC和IDC之間ER、PR和HER2受體三者均有明顯的差異。此外，Park等[11]也認同MBC組的ER和PR受體表達率明顯低于IDC組。三陰性乳腺癌的定義是缺乏ER、PR和HER2，這種類型的癌癥與侵襲性的臨床行為和預后不良有關。本研究中MBC組分子亞型主要為三陰型，而IDC患者組主要為Luminal型，三陰型僅占少數(shù)，兩組之間明顯不同。胡家永等[12]研究表明，與IDC患者相比，MBC患者三陰型乳腺癌占比明顯較高。此外，在一項針對MBC的研究中，三陰型乳腺癌占研究總?cè)藬?shù)的60.2%。三陰型乳腺癌已經(jīng)被證實為侵襲性的表型之一，缺乏相應的內(nèi)分泌和靶向治療，患者的預后相對較差，生存期較短[8]。

E-cadherin是一種鈣依賴性的轉(zhuǎn)膜糖蛋白，形成細胞間的聯(lián)系，參與了細胞間黏附、細胞運動和上皮細胞增殖等調(diào)節(jié)機制，對細胞的侵襲能力起著潛在的拮抗作用。一些文獻資料顯示，浸潤性導管癌中E-cadherin水平下降的病例占52%[13]。在Romaniuk等[14]研究中75%的MBC表達E-cadherin。本研究中80.6%的MBC表達E-cadherin，而IDC組僅59.6%，兩組具有明顯的差異。E-cadherin低表達的腫瘤通常侵襲性更強，其表達和功能暫時降低可能與腫瘤細胞在血管和瘤周組織中的遷移和淋巴結(jié)受累有關。Flucke等[7]研究結(jié)果顯示，與IDC患者相比，MBC患者的淋巴結(jié)陰性率較高和脈管浸潤率較低。李毅等[15]研究也表明，淋巴結(jié)陽性的MBC患者僅占少數(shù)。本研究與其結(jié)果相似，MBC和IDC組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為25.8%和49.0%。

Ki-67是檢測腫瘤細胞增殖活性的指標，對評價腫瘤的行為和預后具有重要意義。P53基因突變是引發(fā)腫瘤的機制之一，P53的表達為預后指標之一。一般認為P53的過表達和Ki-67增殖指數(shù)較高是不良預后的表現(xiàn)。本研究中MBC和IDC的Ki-67增殖指數(shù)和P53表達無明顯差異。這一結(jié)果與其他研究[14]不同，這個差異可能是由于研究人群不同導致，樣本量的差異可能也起到一定的作用。

目前，關于MBC的預后尚未達成一致意見。組織學分級較高、激素受體多為陰性和三陰型等特點是預后不良的表現(xiàn)。Oh等[16]研究顯示，盡管MBC具有侵襲性的病理特征，但其臨床結(jié)果良好。2013年，Cao等[17]在一項針對中國女性的研究中，得出MBC表現(xiàn)出較IDC更少的攻擊行為和更好的預后。本研究中MBC與IDC的5年無病生存率和總生存率相比，兩組無明顯的差異。這個結(jié)果可能與E-cadherin的表達有關，但是關于MBC預后較好的機制研究仍缺乏，探討其具體機制仍需進一步的研究。

本研究具有一定的局限性。由于樣本量較小，發(fā)生復發(fā)轉(zhuǎn)移及死亡的事件較少，因此，未進行多因素分析影響預后的因素。此外，隨訪時間相對較短，可能造成無法觀察到明顯的差異。但是，本研究仍具有重要的臨床意義，因為MBC發(fā)病率較低，且國內(nèi)針對MBC和IDC的比較研究較少。對于MBC的認識主要來源于回顧性的研究，此研究可為臨床診療工作和患者管理提供經(jīng)驗。

總之，MBC是一種少見的乳腺癌亞型，具有獨特的臨床病理特征。盡管MBC具有較高的組織學分級和三陰型乳腺癌比例較高等不良預后特征，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管浸潤率較低，預后未必差于IDC。