別福鑫，王 迪，呂玉鳳，姜愛(ài)英，趙麗麗，張 麗

(牡丹江醫(yī)學(xué)院，黑龍江 牡丹江 157011)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Lung Disease，COPD)是以不完全可逆氣流受限為特征可防可治的慢性進(jìn)展性疾病[1]，不僅嚴(yán)重影響著國(guó)民的健康，更是全球公共醫(yī)療衛(wèi)生問(wèn)題[2]，據(jù)估計(jì)COPD患病率在世界范圍內(nèi)40歲以上成年人中約10%，在導(dǎo)致殘疾、死亡的病因中也位居前列[3]。目前雖然COPD的發(fā)病機(jī)制仍然不是很清楚，但是炎癥仍是其重要的病理改變特征[4]，亦會(huì)誘發(fā)AECOPD，導(dǎo)致患者氣道重塑和高反應(yīng)性(Airway hyperresponsiveness，AHR)，影響通氣和換氣功能[5]，每一年頻繁的急性加重都會(huì)促使患者肺功能加速惡化，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，對(duì)于AECOPD的治療可以從預(yù)防感染和降低AHR方面著手[6]，霧化吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)于AECOPD的療效是毫無(wú)疑問(wèn)的[7]，且在臨床應(yīng)用廣泛，但是目前仍不清楚其用藥劑量和療程，本研究通過(guò)觀察不同劑量布地奈德聯(lián)合特布他林對(duì)于AECOPD患者的臨床療效和副反應(yīng)，以說(shuō)明吸入何種劑量效果最佳。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇本院呼吸內(nèi)科2017年9月至2018年9月確診AECOPD患者(GOLD2級(jí)和3級(jí))，共90例，按隨機(jī)數(shù)字發(fā)分為對(duì)照組(n=30)，試驗(yàn)1組(n=30)，試驗(yàn)2組(n=30)，對(duì)照組男18例，女12例，年齡42～70歲，平均年齡(58.11±5.93)歲，COPD病程5～12.3年，平均COPD病程(6.65±1.26)年；AECOPD病程1～5 d，平均AECOPD病程(2.43±0.31)d。試驗(yàn)1組男20例，女10例，年齡45～75歲，平均年齡(55.11±6.82)歲，COPD病程7～13年，平均COPD病程(7.75±1.38)年；AECOPD病程2～6 d，平均AECOPD病程(2.67±0.53)d。試驗(yàn)2組男21例，女9例，年齡55～74歲，平均年齡(59.11±5.93)歲，COPD病程8～10.5年，平均COPD病程(8.65±1.08)年；AECOPD病程4～8 d，平均AECOPD病程(5.42±0.29)d。三組患者年齡采用單因素方差分析，P>0.05，說(shuō)明三組患者年齡無(wú)顯著差異，具有可比性。三組患者性別經(jīng)Fisher確切概率法檢驗(yàn)值為0.625，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。三組患者病程經(jīng)秩和檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。本實(shí)驗(yàn)的測(cè)試者在實(shí)驗(yàn)前均簽署知情同意書(shū)，并堅(jiān)持所有測(cè)試者自愿參加的原則，本實(shí)驗(yàn)已通過(guò)牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院倫理專家委員會(huì)審查。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)(1)年齡45～85歲；(2)符合2019版GOLD對(duì)于COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[8],且需符合30%≤FEV1%<80%，基于患者癥狀及危險(xiǎn)因素，有急性加重的表現(xiàn)如咳嗽加重、痰量增多或喘憋、呼吸困難加重持續(xù)超過(guò)1～2 d。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)排除半年內(nèi)靜脈注射過(guò)糖皮質(zhì)激素者；(2)在半月內(nèi)有重度感染史者；(3)合并嚴(yán)重心臟、腦血管疾病、腫瘤病史者；(4)合并糖尿病(Diabetes mellitus，DM)需排除；(5)精神心理疾病者，無(wú)法配合治療；(6)嚴(yán)重肝、腎功能不全者。

1.4 治療方法根據(jù)患者的病情，對(duì)三組患者進(jìn)行常規(guī)治療，如吸氧、抗感染、止咳祛痰等，將90例研究對(duì)象按隨機(jī)數(shù)字法分為3組，每組30人，對(duì)照組給予特布他林霧化液5 mg霧化吸入，試驗(yàn)1組患者霧化特布他林5 mg+布地奈德1 mg，試驗(yàn)2組患者霧化特布他林5 mg+布地奈德2 mg，(均為15 min/次，1次/12 h)，連續(xù)治療14 d，第14天評(píng)估患者治療效果和副反應(yīng)情況

1.5 評(píng)價(jià)指標(biāo)觀察三組患者治療前后肺功能指標(biāo)(主要是FEV1%、FEV1/FVC)、血?dú)夥治鲋笜?biāo)(主要是PaO2、PaCO2)及不良反應(yīng)反應(yīng)情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法將收集到的數(shù)據(jù)信息導(dǎo)入SPSS 22.0分析,計(jì)量資料中若數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布則以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示,治療前后各項(xiàng)觀測(cè)指標(biāo)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn),組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不良反應(yīng)率的比較采用Fisher確切概率法，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 比較三組患者肺功能指標(biāo)用藥前三組肺功能比較無(wú)差異(P=0.26)，用藥后試驗(yàn)1組、2組肺功能指標(biāo)FEV1%及FEV1/FVC較治療前均提高，試驗(yàn)2組比試驗(yàn)1組肺功能指標(biāo)提高更顯著(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 三組AECOPD患者FEV1%、FEV1/FVC治療前后比較

2.2 比較三組患者血?dú)夥治鲇盟幥叭M患者比較兩指標(biāo)均無(wú)差別，用藥后三組比較兩指標(biāo)均有差別，試驗(yàn)2組PaO2高于試驗(yàn)1組高于對(duì)照組，試驗(yàn)2組PaCO2低于試驗(yàn)1組低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 三組AECOPD患者治療前后PaO2、PaCO2比較

2.3 比較三組患者治療期間內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率治療期間三組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，未出現(xiàn)同一人出現(xiàn)兩種不良反應(yīng)，對(duì)照組發(fā)生1例腹部不適，副反應(yīng)率3.3%，試驗(yàn)1組發(fā)生2例腹部不適，2例口腔真菌感染，副反應(yīng)率13.3%，試驗(yàn)2組發(fā)生3例腹部不適，2例口腔真菌感染，副反應(yīng)率16.7%，停霧化后腹部不適緩解或消失，口腔真菌感染者給予氟康唑注射液或生理鹽水漱口，復(fù)查后結(jié)果轉(zhuǎn)陰，對(duì)三組副反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)顯著性(P=0.466)，見(jiàn)表3。

表3 三組AECOPD患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較(n=30)

3 討論

COPD是臨床常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病[9]，好發(fā)于各個(gè)年齡階段，以中老年男性偏多，隨著吸煙人群的擴(kuò)大和環(huán)境污染的加重，COPD發(fā)病群體趨于年輕化[10-11]。COPD的發(fā)生發(fā)展是炎性細(xì)胞及炎性因子相互作用的結(jié)果[12]，其致病因素包括主動(dòng)或被動(dòng)吸煙、職業(yè)顆粒粉塵、環(huán)境污染、有毒氣體及細(xì)菌或病毒感染等[13-14]，2019年GOLD[8]補(bǔ)充了室內(nèi)生物燃料、人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位以及基因多態(tài)性四項(xiàng)危險(xiǎn)因素對(duì)COPD的影響，這些致病因素亦會(huì)導(dǎo)致AECOPD[14]。目前治療AECOPD可分為藥物治療和非藥物治療，非藥物治療主要適用于穩(wěn)定期患者作為生活干預(yù)方式的訓(xùn)練，主要有肺道音技術(shù)(是中國(guó)古代道音技術(shù)的革新)和改良太極拳等，可改善穩(wěn)定期COPD患者的肺功能、活動(dòng)耐力[8]。藥物治療中霧化吸入糖皮質(zhì)激素成為近幾年研究熱點(diǎn)，布地奈德是一種吸入性糖皮質(zhì)激素，具有優(yōu)異的水溶性且對(duì)細(xì)胞膜上激素受體的結(jié)合能力強(qiáng)，霧化吸入進(jìn)入肺部后可以快速起效，抗炎效果好[15]，同時(shí)這種藥物亦具有較好的脂溶性，吸入后與氣管上皮細(xì)胞激素受體結(jié)合形成激素受體復(fù)合物，經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)抑制炎癥因子的產(chǎn)生，此抑制效應(yīng)可長(zhǎng)時(shí)間存在，故而作用發(fā)揮作用時(shí)間長(zhǎng)[16]，從而加強(qiáng)了肺部局部抗炎效果。布地奈德對(duì)于肺組織細(xì)胞膜上的β2受體感性的活化有促進(jìn)作用并能降低其耐藥性，聯(lián)用時(shí)亦有協(xié)同作用，有助于改善氣流受限[17]，這樣既增強(qiáng)了布地奈德的抗炎效果，而且還增強(qiáng)了β2受體激動(dòng)劑的解痙作用。布地奈德在血液中其他部位會(huì)被快速代謝掉，因此不會(huì)發(fā)生嚴(yán)重全身不良反應(yīng)[18]。

研究表明霧化吸入糖皮質(zhì)激素(Inhaled Corticosteroid，ICS)可以代替全身性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或口服激素，霧化吸入布地奈德具有起效迅速、直達(dá)病變部位，并且全身副反應(yīng)輕微等優(yōu)點(diǎn)[19]，可快速減輕氣道黏膜水腫，缺點(diǎn)是該藥價(jià)格偏高，部分家庭經(jīng)濟(jì)水平困難者難以承受。ICS可減輕肺部炎癥反應(yīng)，降低治療失敗風(fēng)險(xiǎn)，ICS聯(lián)用β2受體激動(dòng)劑效果優(yōu)于任意其單一用藥[6]，并且增加ICS劑量可快速緩解患者癥狀并顯著改善患者肺功能、血?dú)夥治鯷20]。

本試驗(yàn)對(duì)此試驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后血?dú)夥治龊头喂δ艿母淖?，結(jié)果表明，霧化吸入布地奈德(4 mg/d)聯(lián)用特布他林較應(yīng)用布地奈德(2 mg/d)聯(lián)用特布他林布地奈德(4 mg/d)可更顯著改善患者肺功能和PaO2、PaCO2，雖然COPD的氣流受限已不完全可逆且氣道重塑明顯，但是可以延緩肺功能惡化進(jìn)展、縮短住院時(shí)間、快速緩解癥狀，減輕患者痛苦，降低醫(yī)療支出，避免口服或靜脈給藥造成的副作用，減輕了患者痛苦，提高了用藥安全性，值得在臨床上推廣，為全人類戰(zhàn)勝該病提供了信心。