韋輝燕，徐玉婷，楊麗燕，符文雄

海口市中醫(yī)醫(yī)院，海南 ?？冢?70216

缺血性腦卒中即急性腦梗死，是目前最常見(jiàn)的腦血管疾病，其發(fā)病率在所有急性腦血管疾病中高達(dá)70%，具有高致殘率、高死亡率的特點(diǎn)［1］。部分老年人患高脂血癥、糖尿病等慢性疾病，因此是缺血性腦卒中的高發(fā)人群。本病病機(jī)復(fù)雜，目前認(rèn)為腦血管供血障礙，腦組織缺血缺氧為本病的關(guān)鍵病機(jī)。受到醫(yī)療條件限制及發(fā)病時(shí)間限制，內(nèi)科保守干預(yù)仍是本病的主要手段，以抗血小板、調(diào)脂、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)聯(lián)合應(yīng)用的方案是目前臨床治療的基礎(chǔ)，但不少患者經(jīng)治療后仍可引發(fā)諸多神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥而影響患者日常生活［2］。炎癥反應(yīng)存在于急性腦梗死疾病全程，是導(dǎo)致急性腦梗死發(fā)病且影響預(yù)后的重要因素，進(jìn)而引發(fā)高凝狀態(tài)及神經(jīng)功能損傷。因此減輕炎癥反應(yīng)是本病治療的重點(diǎn)，但機(jī)體炎癥反應(yīng)機(jī)制復(fù)雜，不同藥物作用靶點(diǎn)有所差異［3］。本病屬于“中風(fēng)病”范疇，痰濁、瘀血困阻是發(fā)病的基礎(chǔ)，肝陽(yáng)化風(fēng)則是重要誘因，風(fēng)邪夾雜痰瘀上擾清竅而發(fā)病，臨床證型以風(fēng)痰瘀阻型為主。本研究以熄風(fēng)化痰通絡(luò)湯治療老年急性腦梗死（風(fēng)痰瘀阻證）患者，臨床療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2018年1～9月在?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院就診的老年缺血性腦卒中（風(fēng)痰瘀阻型）患者93例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（47例）和對(duì)照組（46 例）。觀察組中男27 例，女20 例；年齡（60～74）歲，平均（67.82±6.09）歲；病程（3～16）h，平均（7.61±1.79）h；基礎(chǔ)?。焊咧Y19 例，冠心病8 例，糖尿病11 例，高血壓9 例；梗死面積＜5 cm232例，5～10 cm215例。對(duì)照組中男26例，女20 例；年齡（61～75）歲，平均（68.14±6.37）歲；病程（4～14）h，平均（7.94±1.65）h；基礎(chǔ)?。焊咧Y 17 例，冠心病 7 例，糖尿病 12 例，高血壓 10 例；梗死面積＜5 cm233例，5～10 cm213例。兩組臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合西醫(yī)腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：1）患者多有腦動(dòng)脈硬化病史，突發(fā)意識(shí)不清，肢體功能障礙，口眼歪斜；2）行頭顱CT 可見(jiàn)局灶性缺血灶。

1.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)屬中醫(yī)風(fēng)痰瘀阻證型［5］：1）主癥：患者突發(fā)跌撲摔倒，偏癱，口舌歪斜；2）次癥：飲水發(fā)嗆，胸悶痰多，頭部刺痛，舌暗紅苔白厚膩，可見(jiàn)瘀斑，脈細(xì)弦。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）符合老年缺血性腦卒中中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2）年齡60 歲以上者；3）均為初次治療且均告知研究風(fēng)險(xiǎn)并簽署知情同意書(shū)者，本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核（20171102）。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）對(duì)治療藥物過(guò)敏者；2）存在腦出血、顱內(nèi)感染、肝性腦病、顱內(nèi)腫瘤等疾病者；3）語(yǔ)言障礙或精神障礙無(wú)法配合研究者；4）肝腎功能障礙者。

1.6 治療方法所有患者保持呼吸道通暢，低流量吸氧。

1.6.1 對(duì)照組 胞磷膽堿鈉膠囊（齊魯制藥，批號(hào) ：20170913，20180907，規(guī)格 ：200 mg/粒），200 mg/次，每日3次，口服。硫酸氫氯吡格雷（樂(lè)普制藥，批號(hào)：20170624，20180519，規(guī)格：75 mg/粒），75 mg/次，每日1 次，口服。阿司匹林腸溶片（北京太洋藥業(yè)，批號(hào)：20171108，20180716，規(guī)格：100 mg/粒），100 mg/次，每日1 次，口服。依達(dá)拉奉注射液（國(guó)瑞制藥，批號(hào)：20170818，20180625，規(guī)格：10 mg/支）30 mg+0.9%氯化鈉注射液（科倫制藥，批號(hào)：20171108，20180716，規(guī)格：250 mL/瓶）250 mL，每日2次，靜滴。

1.6.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服熄風(fēng)化痰通絡(luò)湯，藥物組成：天麻15 g，鉤藤15 g，天南星9 g，地龍9 g，葛根15 g，當(dāng)歸9 g，川芎9 g，川牛膝20 g，水蛭9 g，三七6 g，甘草3 g。上述藥物由浙江中醫(yī)藥大學(xué)中藥飲片公司生產(chǎn)，由海南省?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院中藥房統(tǒng)一提供，每日1 劑，水煎分2次服用，每次150 mL。

兩組均治療2 周。治療過(guò)程中根據(jù)患者基礎(chǔ)病及并發(fā)癥選擇用藥，病情好轉(zhuǎn)后指導(dǎo)患者盡早開(kāi)始康復(fù)訓(xùn)練。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 NSE、BDNF 水平 采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法測(cè)定血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）及腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（brain-derived nerve growth factor，BDNF）水平。NSE正常值：＜16.3 ng/mL。

1.7.2 MMP-9、LPA、Hcy 水平 采用放射免疫測(cè)定法檢基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9），采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平。MMP-9 正常值：40～100 μg/L，Hcy正常值：5～10 μmol/L。

1.7.3 hs-CRP、Fib 水平 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)超敏C 反應(yīng)蛋白（high-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）、采用 14626 型全自動(dòng)血凝儀（法國(guó)STAGO 公司）檢測(cè)纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）水平。hs-CRP正常值：0～3 mg/L，F(xiàn)ib正常值：2～4 g/L。

1.7.4 ADL、NIHSS 評(píng)分 采用日常生活能力評(píng)分（ability of daily living score，ADL）［6］評(píng)價(jià)患者日常生活能力，該量表包括患者日常生活中常見(jiàn)的10 方面內(nèi)容，總計(jì)100 分；采用NIHSS 評(píng)分［7］評(píng)估患者神經(jīng)功能病情分級(jí)，分值越高提示神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重；項(xiàng)目包括穿衣褲、轉(zhuǎn)移床椅、上廁所、爬樓梯、步行、自身修飾、洗澡、進(jìn)餐、大小便失禁等。

1.7.5 臨床療效 根據(jù)文獻(xiàn)［8］制定臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，治愈：神經(jīng)功能評(píng)分（neurofunctional score，NIHSS）較治療前降低，降幅 91%以上；顯效：NIHSS 評(píng)分已較前降低，降幅不小于46%，但不大于90%；有效：NIHSS 評(píng)分降幅不小于18%，但不大于45%；無(wú)效：治療后NIHSS評(píng)分未見(jiàn)明顯變化，降幅不足18%。

1.7.6 不良反應(yīng) 觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、皮疹、腎功能異常，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)及時(shí)給予藥物干預(yù)并退出研究。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以> 表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NSE 及BDNF 水平兩組治療前NSE 及BDNF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組NSE水平較治療前降低，BDNF則較前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后觀察組NSE 水平低于對(duì)照組，BDNF 高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 MMP-9、LPA及Hcy水平兩組治療前MMP-9、LPA、Hcy水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組MMP-9、LPA、Hcy 水平較治療前降低（P＜0.05）；治療后觀察組MMP-9、LPA、Hcy 低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 hs-CRP、Fib 水平兩組治療前hs-CRP、Fib水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組hs-CRP、Fib 較治療前降低（P＜0.05）；治療后觀察組hs-CRP、Fib 低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 臨床療效觀察組治愈22 例，顯效9 例，有效 12 例，無(wú)效 4 例，總有效率 91.49%（43/47）；對(duì)照組治愈 16 例，顯效 11 例，有效 7 例，無(wú)效 12 例，總有效率73.91%（34/46）。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 不良反應(yīng)觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率19.15%（9/47），其中肝功能異常4例，胃腸道不適3例，腎功能2 例；對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為15.22%（7/46），其中肝功能異常 3 例，胃腸道不適 2 例，腎功能1 例，皮疹1 例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組NSE及BDNF比較（）

表1 兩組NSE及BDNF比較（）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；△表示與觀察組治療后比較，P＜0.05

治療后8.06±0.73*6.39±0.64*△組別觀察組對(duì)照組例數(shù)47 46 NSE（ng/mL）治療前27.42±4.32 27.09±4.51治療后12.17±2.45*16.31±3.73*△BDNF/（μg/L）治療前4.35±0.46 4.27±0.51

表2 兩組MMP-9、LPA及Hcy水平比較（）

表2 兩組MMP-9、LPA及Hcy水平比較（）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；△表示與觀察組治療后比較，P＜0.05

組別觀察組對(duì)照組治療后6.53±1.34*8.94±2.49*△例數(shù)47 46 MMP-9（mg/L）治療前327.35±48.47 329.26±47.51治療后197.81±29.27*261.24±38.32*△LPA（mg/L）治療前2.27±0.52 2.17±0.46治療后0.78±0.21*1.39±0.37*△Hcy（μmol/L）治療前14.10±3.35 14.25±3.60

表3 兩組hs-CRP、Fib水平比較（）

表3 兩組hs-CRP、Fib水平比較（）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；△表示與觀察組治療后比較，P＜0.05

組別觀察組對(duì)照組Fib（g/L）治療后2.92±0.43*4.07±0.65*△例數(shù)47 46 hs-CRP（mg/L）治療前30.98±6.69 31.71±6.94治療后9.42±2.07*15.83±4.94*△治療前6.43±1.83 6.18±1.76

3 討論

缺血性腦卒中好發(fā)于老年人，以動(dòng)脈粥樣硬化為病理基礎(chǔ)，目前認(rèn)為自由基損傷、炎性介質(zhì)激活、血管內(nèi)皮功能損傷等因素均被證實(shí)與本病關(guān)系密切，其中又以炎癥反應(yīng)最為重要，且相關(guān)研究也最為成熟［9-10］。研究表明，發(fā)病后缺血半暗帶可發(fā)生聯(lián)級(jí)炎癥反應(yīng)，加重神經(jīng)損傷，早期溶栓有助于缺血灶血供的快速恢復(fù)，但溶栓對(duì)時(shí)間窗有較高要求，且并發(fā)腦出血風(fēng)險(xiǎn)較大，導(dǎo)致臨床應(yīng)用較局限［11］。因此通過(guò)內(nèi)科保守干預(yù)以促進(jìn)病情康復(fù)仍是目前臨床的主要治療措施，盡可能提高其療效已成為神經(jīng)內(nèi)科研究的熱點(diǎn)。

腦組織供血供氧中斷是本病發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制，腦組織缺血缺氧時(shí)血腦屏障遭到破壞，目前認(rèn)為炎癥反應(yīng)存在于疾病全程，hs-CRP 對(duì)于炎癥評(píng)估有較高的應(yīng)用價(jià)值。研究表明頸動(dòng)脈粥樣硬化患者體內(nèi)hs-CRP 水平高于健康人，而當(dāng)斑塊脫落引起急性腦梗死時(shí)hs-CRP 水平可進(jìn)一步升高，可加速自由基及興奮性氨基酸合成，是急性心腦血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［12-13］。Fib 是人體凝血系統(tǒng)的重要物質(zhì)，血管內(nèi)皮損傷時(shí)機(jī)體呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，表現(xiàn)為Fib 數(shù)值升高，是缺血性腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素，并且可影響溶栓療效［14-15］。

LPA 在磷脂酸代謝中發(fā)揮著重要作用，可影響氧自由基通路而參與氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而加重腦組織損傷。血漿LPA 可結(jié)合G 信號(hào)蛋白偶聯(lián)受體，經(jīng)正反饋?zhàn)饔枚鹧“骞δ芑罨涌靸?nèi)皮細(xì)胞損傷，并參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成及發(fā)展［16］。周卉芳［17］發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者LPA 水平高于健康人群，患者發(fā)病15 天內(nèi)LPA 水平呈現(xiàn)先升高后低的趨勢(shì)，符合此類患者神經(jīng)功能損傷及修復(fù)的特點(diǎn)，但觀察組（聯(lián)合丹參注射液）治療后各時(shí)間點(diǎn)數(shù)值更低，結(jié)果提示丹參注射液有助于改善炎癥反應(yīng)，而調(diào)節(jié)LPA 水平則是其關(guān)鍵機(jī)制，早期應(yīng)用可有效降低LPA水平，有助于康復(fù)。

多項(xiàng)研究表明，Hcy 參與動(dòng)脈粥樣硬化形成，并且與急性心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率呈現(xiàn)正相關(guān)［18-19］。MMP-9 是臨床常見(jiàn)的基質(zhì)金屬蛋白酶家族，當(dāng)處于激活狀態(tài)時(shí)可促使斑塊纖維帽主要成分降解，可加速血管平滑肌細(xì)胞遷移、增殖，并可破壞血腦脊液屏障，加速斑塊破裂，從而使腦梗死患者病情惡化［20］。有研究表明［21］，MMP-9 水平提高是評(píng)估腦梗死病情加重的重要依據(jù)。本研究治療后觀察組 MMP-9、LPA、Hcy 水平低于對(duì)照組，與國(guó)內(nèi)外其他研究結(jié)果相一致。

NSE 是機(jī)體所需重要的烯醇化酶，腦組織缺血缺氧時(shí)血腦屏障遭到破壞，NSE 蛋白被大量釋放到血液中，且隨著病情進(jìn)展呈現(xiàn)逐漸升高趨勢(shì)［22］。BDNF 在維持神經(jīng)元正常生理功能方面發(fā)揮著重要作用，缺血性腦卒中患者的BDNF 水平升高，可能與其神經(jīng)保護(hù)作用相關(guān)［23-24］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清NSE 水平低于對(duì)照組，BDNF則更高，神經(jīng)功能改善更顯著。

本病隸屬于“中風(fēng)”范疇，好發(fā)于老年人，其研究最早可追溯至《黃帝內(nèi)經(jīng)》時(shí)期，該病病機(jī)復(fù)雜，歷代醫(yī)家亦有獨(dú)到見(jiàn)解?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為腎元虧虛是發(fā)病基礎(chǔ)，王清任則強(qiáng)調(diào)瘀血致病，認(rèn)為氣虛血瘀是中風(fēng)病的發(fā)病關(guān)鍵?！侗静菪戮帯穭t強(qiáng)調(diào)痰瘀在致病中的地位，提出“中風(fēng)未有不成痰瘀者也”?？梢?jiàn)隨著古代醫(yī)家對(duì)于中風(fēng)病的研究不斷深入開(kāi)展，痰瘀在致病中的地位已得到確認(rèn)。老年人臟腑功能逐漸衰退，脾虛則痰濁不化，且氣虛無(wú)力推動(dòng)血行又可加重瘀血，最終導(dǎo)致痰瘀膠著，可因情志不調(diào)、飲食不節(jié)而引動(dòng)風(fēng)邪，風(fēng)為百病之長(zhǎng)，夾雜痰瘀上擾清竅而發(fā)病。筆者認(rèn)為急性期當(dāng)以祛風(fēng)化痰、化痰化瘀為治則，此時(shí)不宜擅用峻猛補(bǔ)益之品。熄風(fēng)化痰通絡(luò)湯是治療本病的常用方，方中天麻平肝潛陽(yáng)，熄風(fēng)止痙，善于祛除體內(nèi)外各種風(fēng)邪，為全方君藥；鉤藤清肝平肝，與天麻合用共奏平肝潛陽(yáng)、熄風(fēng)止痙功效；天南星消腫化痰，加強(qiáng)全方化痰功效；地龍、川芎、水蛭合用共奏行氣破血化瘀功效，其中地龍還可加強(qiáng)全方熄風(fēng)之力，上述藥物合為臣藥；川牛膝補(bǔ)益肝腎、化瘀，標(biāo)本兼顧；葛根健脾生津，促進(jìn)脾胃功能修復(fù)；三七、當(dāng)歸均具有補(bǔ)益功效，使全方化瘀不傷正，并使化瘀之力大增，與葛根為佐藥；甘草調(diào)和諸藥。

本研究觀察組患者被給予熄風(fēng)化痰通絡(luò)湯，治療后其ADL評(píng)分高于對(duì)照組，NIHSS評(píng)分水平低于對(duì)照組，總有效率明顯高于對(duì)照組；不良反應(yīng)方面，觀察組總發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)了其安全性。熄風(fēng)化痰通絡(luò)湯作用機(jī)制復(fù)雜，主要包括以下方面［25-27］：1）熄風(fēng)化痰通絡(luò)湯可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低hs-CRP、MMP-9、Hcy等多種促炎性反應(yīng)相關(guān)因子水平，從多靶點(diǎn)入手抑制炎癥反應(yīng)，進(jìn)而保護(hù)血管內(nèi)皮，預(yù)防病變進(jìn)一步發(fā)展；2）熄風(fēng)化痰通絡(luò)湯中水蛭、當(dāng)歸、三七等活血藥有助于改善微循環(huán)，并可抑制炎癥滲出，減輕氧化反應(yīng)；3）熄風(fēng)化痰通絡(luò)湯的神經(jīng)保護(hù)功能可能較復(fù)雜，本研究主要從炎癥反應(yīng)入手證實(shí)了中藥對(duì)于患者神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用，但該作用是通過(guò)直接保護(hù)神經(jīng)還是通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)而達(dá)到促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)尚不明確，有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。