任亞方，白峰巖，田靜，齊玉敏

南陽市中心醫(yī)院1新生兒科，2小兒血液科，河南 南陽 473000

急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）由B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞異常增生導(dǎo)致，2～5歲是發(fā)病的高峰年齡，是兒科常見的惡性腫瘤之一[1-2]。ALL進(jìn)展迅速，常易引起出血、感染等并發(fā)癥威脅患兒的生命安全[3]。小兒ALL與病毒感染、新生兒梅毒、新生兒溶血等臨床癥狀較為接近，易發(fā)生漏診和誤診[4]。甲氨蝶呤可有效阻斷腫瘤細(xì)胞生長，但常規(guī)劑量治療ALL患兒的臨床療效有限，近年來，部分研究者采用大劑量甲氨蝶呤治療ALL患兒取得了較好的效果，但由于大劑量甲氨蝶呤可能會引起明顯的不良反應(yīng)，因此，臨床對是否采用大劑量甲氨蝶呤治療ALL仍存在一定爭議[5-6]。因此，本研究總結(jié)分析ALL患兒的臨床特征和檢查診斷要點，比較不同劑量甲氨蝶呤對ALL患兒的臨床療效，以期為提高ALL的臨床診斷和治療效果提供一定參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年12月至2019年12月南陽市中心醫(yī)院收治的ALL患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《兒童ALL診療建議（第四次修訂）》[7]診斷為ALL；年齡2～5歲；未接受過系統(tǒng)化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他類型白血??；有藥物過敏或中途放棄治療；合并嚴(yán)重心肝腎等器官功能障礙或其他重大疾病。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入80例ALL患兒，依據(jù)甲氨蝶呤的治療劑量不同分為觀察組和對照組，每組40歲，對照組患兒的甲氨蝶呤治療劑量為3 g/m2，觀察組患兒的甲氨蝶呤治療劑量為5 g/m2。兩組患兒性別、年齡和病程等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患兒的臨床特征

1.2 治療方法

患兒入院后均行血常規(guī)、尿常規(guī)、凝血功能、電解質(zhì)、肝腎功能、心肌酶譜、骨髓穿刺、免疫組化、心電圖、X線胸片、腹部多普勒超聲和心臟彩超等檢查，以明確診斷并據(jù)此擬訂治療方案。兩組患兒均接受6-巰基嘌呤（6-mercaptopuiine，6-MP）、甲氨蝶呤治療，其中對照組甲氨蝶呤治療劑量為3 g/m2，觀察組甲氨蝶呤治療劑量為5 g/m2。具體用藥方案如下：甲氨蝶呤首次使用劑量為總劑量的1/10，將其加入至100 ml生理鹽水中靜脈滴注，且首次劑量不超過500 mg，30 min內(nèi)滴完，其余9/10在23.5 h內(nèi)緩慢滴注；滴注完成后2 h內(nèi)給予地塞米松、阿糖胞苷、甲氨蝶呤三聯(lián)鞘注1次，同時給予5%碳酸氫鈉5 ml/kg靜脈滴注，以維持尿液pH值為7～8；連續(xù)4 d給予3000 ml/（m2·d）的水化堿化，補(bǔ)液中同時給予25 mg/（m2·d）的6-巰基嘌呤治療；甲氨蝶呤滴注36 h后給予四氫葉酸鈣解救，劑量為15 mg/m2，6小時1次，直至甲氨蝶呤血藥濃度降至0.1 μml/L以下?；熎陂g同時給予兩組患兒預(yù)防感染、止吐、隔離消毒等常規(guī)處理。一個療程結(jié)束后間隔2周進(jìn)行下個療程，共治療4個療程。治療過程中采用酶放大免疫法（enzyme-multiplied immunoassay technique，EMIT）監(jiān)測甲氨蝶呤的血藥濃度，以據(jù)此調(diào)整藥物劑量。治療后復(fù)測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、骨髓穿刺、腹部多普勒超聲及心電圖等，以評估臨床療效和藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)

①比較兩組患兒的臨床癥狀，包括出血、貧血、肝脾增大、淋巴結(jié)腫大、皮下包塊、中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤、睪丸腫大等。②治療前后，比較兩組患兒的血常規(guī)指標(biāo)，包括白細(xì)胞數(shù)計數(shù)升高、血小板計數(shù)降低、血紅蛋白濃度降低情況。血常規(guī)判斷標(biāo)準(zhǔn)：血小板計數(shù)＜150×109/L判定為血小板計數(shù)降低；血紅蛋白濃度＜110 g/L判定為血紅蛋白濃度降低；白細(xì)胞計數(shù)＞15×109/L判定為白細(xì)胞計數(shù)升高。③根據(jù)臨床癥狀及指標(biāo)的改善情況評估兩組患兒的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），臨床癥狀完全消失，血常規(guī)檢測白細(xì)胞計數(shù)＜15×109/L，骨髓分類正常；部分緩解（partial response，PR），臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，血常規(guī)和骨髓檢測中有1或2項不達(dá)標(biāo)；病情穩(wěn)定（stable disease，SD），臨床癥狀、血常規(guī)和骨髓檢測稍有好轉(zhuǎn)；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），臨床癥狀、血常規(guī)和骨髓檢測均沒有改善或進(jìn)一步惡化。治療總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。④比較兩組患兒治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括排泄延遲、胃腸道不適、黏膜損傷、肝功能損害、腎功能損害和骨髓抑制。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，比較采用χ2檢驗和Fisher確切概率法；等級資料的比較采用秩和檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀的比較

兩組患兒出血、貧血、肝脾增大、淋巴結(jié)腫大、皮下包塊、中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤、睪丸腫大等臨床癥狀比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患兒的臨床癥狀[n（%）]

2.2 血常規(guī)指標(biāo)的比較

入院時，兩組患兒白細(xì)胞數(shù)計數(shù)升高、血小板計數(shù)降低、血紅蛋白濃度降低率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患兒的血常規(guī)指標(biāo)的比較

2.3 臨床療效的比較

觀察組患兒的臨床療效優(yōu)于對照組（Z=-2.417，P=0.016）。觀察組患兒的治療總有效率為90.0%（36/40），高于對照組患兒的67.5%（27/40），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.050，P=0.014）。（表4）

表4 兩組患兒的臨床療效[n（%）]

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患兒排泄延遲、胃腸道不適、黏膜損傷、肝功能損害、腎功能損害、骨髓抑制不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表5）

表5 兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

ALL由B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞異常增生導(dǎo)致，是小兒常見的惡性腫瘤之一[8]。ALL的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不清晰，可能與先天性基因缺陷、病毒感染及環(huán)境因素有關(guān)，且ALL存在家族遺傳傾向，且男性多于女性[9-10]。Meyer等[11]研究顯示，約50%的ALL患兒是因為融合基因MLL-AF4突變所致。ALL患兒的臨床癥狀主要表型為出血、發(fā)熱、肝脾腫大及皮下結(jié)節(jié)等[12]。部分患兒發(fā)病時僅表現(xiàn)為發(fā)熱、腹脹、出血性皮疹（如瘀斑、紅斑或丘疹等）等，可浸潤皮膚形成結(jié)節(jié)；少數(shù)患兒可出現(xiàn)表皮潰瘍，可能表現(xiàn)為濕疹或皰疹樣，需與病毒感染、先天性梅毒、新生兒溶血等疾病進(jìn)行鑒別[13-14]。本研究患兒主要表現(xiàn)為發(fā)熱、出血、貧血、肝脾增大、淋巴結(jié)腫大和皮下包塊等，少數(shù)患兒可出現(xiàn)中樞神經(jīng)麻痹癥狀或睪丸腫大，與Intusoma等[12]的研究結(jié)果一致。

實驗室檢查對診斷小兒ALL的診斷有重要價值[15]，本研究納入患兒呈現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)計數(shù)升高、血小板計數(shù)降低、血紅蛋白濃度降低的特點，骨髓象顯示增生活躍，存在大量未分化細(xì)胞和幼稚淋巴細(xì)胞。研究顯示，85%的ALL患兒可出現(xiàn)白細(xì)胞計數(shù)＞500×109/L[16]，白細(xì)胞計數(shù)明顯升高可能導(dǎo)致微血管淤積，進(jìn)而導(dǎo)致多器官功能衰竭[17]。患兒血常規(guī)檢測過程中可能存在血小板明顯減少、白細(xì)胞和未成熟白細(xì)胞明顯增多現(xiàn)象，需排除其他類型白血病、血小板減少癥和類白血病反應(yīng)等疾病；染色體檢測過程中，多數(shù)患兒可存在染色體數(shù)目或核型異常，表明染色體異常是ALL發(fā)病的高危因素。

小兒ALL易發(fā)生漏診和誤診[4]，本研究總結(jié)既往文獻(xiàn)報道和本研究患兒情況，具有以下情況的患兒需進(jìn)一步排除ALL的可能：①臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、出血、貧血、肝脾增大、淋巴結(jié)腫大和皮下包塊等典型癥狀，少數(shù)患兒存在中樞神經(jīng)麻痹癥狀或睪丸腫大癥狀；②存在類白血病反應(yīng)；③血常規(guī)檢測結(jié)果顯示不明原因的白細(xì)胞計數(shù)升高、血小板計數(shù)降低、血紅蛋白濃度降低、染色體數(shù)目或核型異常；④存在不明原因的發(fā)熱、胃腸不適、臉色發(fā)白及皮疹等不典型癥狀，但反復(fù)不愈，排除其他疾病后需與ALL進(jìn)行鑒別。

甲氨蝶呤是一種對腫瘤細(xì)胞增殖具有較好抑制作用的抗腫瘤藥物，是臨床常用的小兒ALL的治療藥物，但常規(guī)劑量治療ALL患兒的效果有限，近年來，部分研究顯示，采用大劑量甲氨蝶呤治療ALL患兒的臨床效果較好[18-19]。但有研究顯示，高濃度甲氨蝶呤同樣會對機(jī)體造成損傷，導(dǎo)致不良反應(yīng)，臨床是否應(yīng)采用大劑量甲氨蝶呤治療小兒ALL尚需要進(jìn)一步研究[18,20]。因此，本研究采用大劑量甲氨蝶呤治療小兒ALL，并設(shè)立低劑量甲氨蝶呤組作為對照，治療中采用水化、堿化來防止腎損傷，三聯(lián)鞘注不僅可提高局部藥物濃度，還能減少全身不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險，并適時適量給予四氫葉酸鈣解救，以降低不良反應(yīng)發(fā)生率[21-22]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒的臨床療效優(yōu)于對照組，治療總有效率高于對照組患兒；兩組患兒排泄延遲、胃腸道不適、黏膜損傷、肝功能損害、腎功能損害、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。表明采用大劑量甲氨蝶呤治療小兒ALL具有可行性。

綜上所述，具有發(fā)熱、出血、貧血、肝脾增大、淋巴結(jié)腫大和皮下包塊等臨床癥狀的患兒要警惕ALL的可能，必要時行血常規(guī)和骨髓穿刺等檢查明確診斷；對于確診的ALL患兒，采取大劑量甲氨蝶呤治療安全有效。