翟鵬濤，李梅，龐宏濤

陜西省腫瘤醫(yī)院1介入科，2腫瘤內(nèi)科，西安 710061

胰腺癌是一種惡性程度極高、侵襲能力強的腫瘤，因其早期缺乏典型的臨床癥狀，多數(shù)患者在確診時已進展至晚期[1-2]。由于失去了最佳手術時機，化療成為了晚期胰腺癌患者的最佳治療方法[3]。吉西他濱是一種脫氧胞嘧啶核苷類似物，其代謝產(chǎn)物通過干擾DNA的復制阻斷細胞周期進程，從而達到抑制細胞增殖及誘導細胞凋亡的作用[4]。吉西他濱已被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡推薦作為胰腺癌化療藥物[5]，但絕大多數(shù)患者的免疫力較低或反復化療無法耐受不良反應，因此很多患者被迫中止治療[6]。白蛋白結合型紫杉醇是一種從紅豆杉樹皮中提取的二萜烯類化合物，對乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌均具有一定的抑制作用，也是常用的抗腫瘤藥物[7]。唐美月等[8]研究了吉西他濱聯(lián)合紫杉醇治療局部進展期胰腺癌患者的療效，結果顯示，此治療方案具有良好的臨床療效和安全性。本研究探討了吉西他濱聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇治療晚期胰腺癌的療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年9月至2019年9月陜西省腫瘤醫(yī)院收治的晚期胰腺癌患者。納入標準：①經(jīng)影像學和病理學檢查確診為胰腺癌；②TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；③既往無化療及手術治療史；④卡氏功能狀態(tài)評分＞60分；⑤臨床資料及隨訪資料完整；⑥年齡為18～70歲。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②合并其他系統(tǒng)嚴重疾病；③對本研究所用藥物存在禁忌。根據(jù)納入和排除標準，本研究共納入105例患者。根據(jù)治療方式的不同將患者分為對照組（n=49）和觀察組（n=56），對照組患者采用吉西他濱治療，觀察組患者采用吉西他濱聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇治療。兩組患者的性別、年齡、腫瘤直徑、TNM分期及轉移情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對照組：靜脈滴注吉西他濱1000～1250 mg/m2，每周第1天給藥一次。觀察組：靜脈滴注吉西他濱1000～1250 mg/m2，每周第1天給藥一次；靜脈注射白蛋白結合型紫杉醇260 mg/m2，每周第1天和第6天各給藥一次。3周為1個化療療程，共化療3個療程。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 臨床療效 根據(jù)實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[9]對患者的臨床療效進行評價：①完全緩解（complete response，CR），所有病灶均消失，持續(xù)4周及以上；②部分緩解（partial response，PR），基線病灶長徑總和縮小≥30%，持續(xù)4周及以上；③疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），基線病灶長徑總和縮小未達PR，或增加未達疾病進展（progressive disease，PD）；④PD，基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血清腫瘤標志物 抽取患者清晨空腹靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，分離血清。采用全自動化學發(fā)光儀（購自基蛋生物科技股份有限公司）及配套試劑盒檢測治療前及治療9周后的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平。

1.3.3 遠期療效 采用門診、電話或上門等方式對患者進行隨訪，隨訪時間為一年半，隨訪截止時間為2020年2月28日，觀察患者的生存情況。

1.3.4 不良反應 參照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物不良反應分級標準[10]對患者的不良反應進行分級，不良反應分為1～4級，主要記錄治療過程中3～4級不良反應的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的總有效率和疾病控制率分別為58.93%（33/56）和78.57%（44/56），分別高于對照組患者的38.78%（19/49）和57.14%（28/49），差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=4.246、5.568，P＜0.05）（表2）。觀察組中TNM分期為Ⅲ期和Ⅳ期患者的總有效率分別為61.29%（19/31）和56.00%（14/25），與對照組的40.91%（9/22）和37.04%（10/27）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（χ2=2.145、1.878，P＞0.05）；觀察組中有轉移和無轉移患者的總有效率分別為56.52%（13/23）和60.61%（20/33），與對照組的33.33%（8/24）和44.00%（11/25）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（χ2=2.555、1.576，P＞0.05）。

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清CEA、CA19-9及AFP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的血清CEA、CA19-9及AFP水平均低于本組治療前，且觀察組患者的血清CEA、CA19-9及AFP水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

表3 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.05

指標CEA（ng/ml）CA19-9（U/ml）AFP（ng/ml）時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=56）17.69±3.15 9.83±1.75a b 47.68±6.98 38.64±4.45a b 51.76±5.56 39.47±3.75a b對照組（n=49）16.75±2.78 13.46±2.10a 46.51±6.43 43.57±5.36a 50.47±5.71 44.54±4.26a

2.3 遠期療效的比較

觀察組和對照組患者的中位生存期分別為9.9個月和8.1個月。觀察組患者的9個月、12個月生存率分別為60.71%、37.50%，分別高于對照組的38.78%、12.24%，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（圖1）

圖1 觀察組（n=56）和對照組（n=49）患者的生存曲線

2.43 ～ 4級不良反應發(fā)生情況的比較

兩組患者治療過程中3～4級不良反應有嘔吐、腹瀉、中性粒細胞減少、貧血及血小板減少。觀察組和對照組患者的3～4級不良反應總發(fā)生率分別為26.79%（15/56）和32.65%（16/49），差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.432，P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者的 3～ 4級不良反應發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

胰腺癌的早期癥狀不明顯，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已處于晚期，其發(fā)病迅速，患者的生存期較短[11-12]。因此，如何延長晚期胰腺癌患者的生存時間是臨床需要研究和解決的問題。晚期胰腺癌患者的治療方法以化療為主，其可以改善患者預后，但目前化療方案尚無統(tǒng)一標準[13]。吉西他濱是治療胰腺癌最常用的藥物，它是一種二氟核苷類抗代謝抗腫瘤藥物，主要是通過抑制脫氧核酸的合成以干擾細胞DNA復制和轉錄，從而抑制腫瘤細胞的增殖和擴散[14]。然而吉西他濱可導致患者發(fā)生骨髓抑制，很多患者因無法耐受化療過程中的不良反應而被迫終止治療[15]。白蛋白結合型紫杉醇是從紫杉樹皮和樹葉中提取的一種純天然抗腫瘤藥物[16]。微管在細胞分裂、運動、維持細胞形態(tài)方面發(fā)揮重要作用，其他很多抗腫瘤藥物都是通過解聚微管以破壞其結構，而紫杉醇則是通過結合到β-微管蛋白的N-端氨基酸點，促進微管聚合和解聚的動態(tài)平衡從而發(fā)揮作用；此外其還可以阻止紡錘絲形成，抑制腫瘤細胞生長[17-18]。本研究探討了吉西他濱聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇治療晚期胰腺癌患者的療效及安全性，以期能夠為患者提供更好的治療方案。本研究結果顯示，觀察組患者的總有效率和疾病控制率分別為58.93%和78.57%，分別高于對照組的38.78%和57.14%，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示吉西他濱聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇較吉西他濱單藥治療胰腺癌效果更佳，病情控制得更加穩(wěn)定。同時，本研究結果還顯示，觀察組中TNM分期為Ⅲ期和Ⅳ期患者的總有效率分別為61.29%和56.00%，與對照組的40.91%和37.04%比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組中有轉移和無轉移患者的總有效率分別為56.52%和60.61%，與對照組的33.33%和44.00%比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示臨床分期及轉移情況不會影響兩種治療方案的療效。

腫瘤標志物是腫瘤細胞或組織自身釋放的可進入人體血液和淋巴液中的物質(zhì)，常見的胰腺癌腫瘤標志物包括CEA、CA19-9及AFP[19]。CEA是一種多糖蛋白復合物，其是在胚胎發(fā)展過程中產(chǎn)生的一種抗原。正常機體中CEA基因在上皮細胞腺腔面的刷狀緣上表達，當機體發(fā)生癌變后，CEA基因的表達開放，表達率明顯升高[20]。CA19-9是一種黏蛋白性糖類蛋白，在正常血清中表達為黏蛋白糖脂，正常組織中表達為單涎酸神經(jīng)節(jié)苷脂，當人體乳腺、胰腺、胃等器官發(fā)生癌變時，CA19-9表達水平升高，尤其是血清中[21]。AFP是一種與腫瘤相關的糖蛋白，當機體組織發(fā)生癌變后，AFP在血清中的含量會急劇上升[22]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的血清CEA、CA19-9及AFP水平均低于本組治療前，且觀察組患者的血清CEA、CA19-9及AFP水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明吉西他濱聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇可降低血清腫瘤標志物水平，對腫瘤細胞的增殖具有明顯的抑制作用。本研究中觀察組和對照組患者的中位生存期分別為9.9個月和8.1個月；觀察組患者的9個月、12個月生存率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示吉西他濱聯(lián)合紫杉醇能夠顯著延長患者的生存期。本研究中患者化療后的不良反應主要為嘔吐、腹瀉、中性粒細胞減少、貧血及血小板減少，觀察組和對照組患者的3～4級不良反應總發(fā)生率分別為26.79%和32.65%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。說明吉西他濱聯(lián)合紫杉醇未加重不良反應，安全性較好，與唐美月等[8]研究結果一致。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇治療晚期胰腺癌患者的臨床療效和安全性均較好。然而本研究病例數(shù)有限，具體結論仍需擴大樣本量，進行多中心的臨床試驗進一步驗證。