趙建紅，李鴻彬，程相超

河南省直第三人民醫(yī)院1消化內(nèi)科，2消化病診療中心，鄭州 450000

胃癌屬于常見消化道腫瘤，早期多因無特殊臨床癥狀而導(dǎo)致錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)，被確診時(shí)多已處于進(jìn)展期甚至晚期，嚴(yán)重影響了患者的治療效果及預(yù)后。進(jìn)展期胃癌患者因腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和患者身體原因一線治療主要采用化療藥物，但部分患者由于治療出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及對(duì)化療藥物較低的敏感性而治療效果較差[1]。因此，探尋化療耐藥后的治療方法已成為臨床腫瘤治療研究的重要方向。靶向治療的出現(xiàn)為化療耐藥的腫瘤患者帶來了新的治療方式，相關(guān)研究提示，多種腫瘤應(yīng)用表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑取得了滿意的效果[2-3]。阿帕替尼、吉非替尼等作為重要的表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑已逐漸在臨床使用，但關(guān)于阿帕替尼治療進(jìn)展期胃癌的療效研究資料較少。故而，本研究探討阿帕替尼治療進(jìn)展期胃癌的臨床療效及對(duì)患者血清正常上皮細(xì)胞特異性-1（normal epithelial cell specificity-1，NES1）表達(dá)及免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月至2019年12月在河南省直第三人民醫(yī)院治療的進(jìn)展期胃癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為胃癌；②經(jīng)一線治療后失?。虎劬哂锌煽陀^測(cè)量的病灶；④卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分＞70分；⑤前1個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行放化療；⑥臨床資料保存完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；②有心、肝、腎等其他臟器疾病、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病等。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入118例進(jìn)展期胃癌患者，按治療方案不同分為觀察組（n=68）和對(duì)照組（n=50），兩組患者各臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

所有患者均給予抑酸、保肝、保腎及止吐的基礎(chǔ)治療。對(duì)照組給予替吉奧治療（體表面積＜1.25 m2，早晚每次各40 mg；體表面積1.25～1.50 m2，每次早上40 mg，晚上60 mg；體表面積＞1.50 m2，早晚每次各60 mg），于早飯后和晚飯后各服1次，連服28天，之后停藥14天，至少接受2個(gè)周期的治療并進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。觀察組給予阿帕替尼+替吉奧治療：替吉奧給藥方法同對(duì)照組，阿帕替尼每日口服1次，每次500 mg，21天為1個(gè)周期，至少接受2個(gè)周期的治療并進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者療效及總生存時(shí)間。所有患者抽血前均應(yīng)禁食8 h以上，于入院24 h內(nèi)及治療后2個(gè)周期晨起空腹肘靜脈抽血3 ml，置于EDTA抗凝真空采血管中，靜置30 min后，3000 r/min離心10 min，分離血清，將血清轉(zhuǎn)移至EP管中，保存于-80℃的冰箱中24 h內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)。采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清NES1，酶標(biāo)儀（購自美國BD公司）檢測(cè)450 nm波長讀數(shù)；采用流式細(xì)胞儀（購自美國貝克曼公司）檢測(cè)治療前后兩組患者CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞比例。

1.4 療效評(píng)價(jià)[4]

完全緩解（CR）為病灶消失，且維持≥4周；部分緩解（PR）為病灶較治療前縮小≥50%，且維持≥4周；疾病穩(wěn)定（SD）為病灶較治療前縮?。?0%或增大＜25%；疾病進(jìn)展（PD）為病灶較治療前增大≥25%。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Log-rank檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效的比較

觀察組患者療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.267，P=0.023），觀察 組 患者 DCR 為79.41%（54/68）。（表2）

表2 兩組患者的療效[n（%）]*

2.2 治療前后免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者CD4+T淋巴細(xì)胞比例明顯高于對(duì)照組，CD8+T淋巴細(xì)胞比例明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

2.3 治療前后血清NES 1水平的比較

治療前，兩組患者血清NES1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清NES1水平均升高（P＜0.05），且觀察組血清NES1水平明顯高于對(duì)照組（P＜0.01）。（表4）

表4 治療前后兩組患者血清NES 1水平的比較（±s）

表4 治療前后兩組患者血清NES 1水平的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

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2.4 生存情況的比較

觀察組患者中位生存時(shí)間為9個(gè)月（95%CI：8.64～9.36），明顯長于對(duì)照組的 5個(gè)月（95%CI：4.51～5.49），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=27.291，P＜0.01）（圖1）。Ⅲ期和Ⅳ期觀察組患者中位生存時(shí)間分別為 10個(gè)月（95%CI：9.10～11.43）和 8個(gè)月（95%CI：7.67～9.88），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.022，P＞0.05）。

圖1 觀察組（n=68）與對(duì)照組（n=50）胃癌患者的生存曲線

3 討論

中國胃癌發(fā)生率盡管低于韓國和日本，但由于人口較多，患病總?cè)藬?shù)居亞洲第一，每年新確診胃癌患者可達(dá)67.9萬并具有較高病死率，2015年相關(guān)數(shù)據(jù)提示中國約49.8萬人因胃癌死亡[5-7]。國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)已處于多發(fā)轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期或晚期胃癌患者，單純的手術(shù)治療已無法取得顯著效果而需要長期的化療維持，但臨床實(shí)踐證實(shí)長期化療后患者后期極易出現(xiàn)化療耐藥而降低治療效果，而且化療的藥物毒性較強(qiáng)，對(duì)機(jī)體的損傷也較大[8-10]。

基礎(chǔ)研究證實(shí)，血管生成是胃癌轉(zhuǎn)移、浸潤的重要因素，而血管內(nèi)皮生長因子及酪氨酸激酶受體是使胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、浸潤能力最強(qiáng)和特異度最高的因子[11-12]。阿帕替尼作為小分子酪氨酸激酶抑制劑，可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合其受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而抑制腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖，抗腫瘤效果良好并已在肺癌及卵巢的臨床治療中取得療效[12-14]。本研究結(jié)果顯示觀察組患者療效優(yōu)于對(duì)照組，DCR可達(dá)79.41%。上述結(jié)果提示阿帕替尼較替吉奧具有更好的療效。阿帕替尼是屬于典型的表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑，能夠通過抑制表皮生長因子受體-酪氨酸激酶阻礙腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移及腫瘤血管生成等，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，與化療聯(lián)合應(yīng)用后發(fā)揮協(xié)同作用，更有助于促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、發(fā)展，提高治療效果。

NES1是新型抑癌基因，對(duì)防治胃癌具有指導(dǎo)性意義。本研究結(jié)果提示，治療后觀察組患者血清NES1水平明顯高于對(duì)照組。免疫系統(tǒng)受多種因子調(diào)控，免疫應(yīng)答或激活免疫耐受均可能損傷機(jī)體組織。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者CD4+T淋巴細(xì)胞比例明顯高于對(duì)照組，CD8+T淋巴細(xì)胞比例明顯低于對(duì)照組。上述結(jié)果提示阿帕替尼治療進(jìn)展期胃癌具有改善免疫功能提升血清NES1水平的作用。國外研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)時(shí)部分腫瘤細(xì)胞可能逃出免疫清除而出現(xiàn)免疫逃逸現(xiàn)象，加速了進(jìn)展期胃癌患者的病情，靶向治療作用于細(xì)胞分子水平并針對(duì)性地選擇致癌位點(diǎn)使腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)特異性死亡，對(duì)腫瘤組織周圍細(xì)胞幾乎不產(chǎn)生任何影響，屬于進(jìn)展期胃癌的有效手段；另外，阿帕替尼聯(lián)合基礎(chǔ)化療可將產(chǎn)生耐藥的靶向藥物細(xì)胞亞群較徹底清除，改善機(jī)體免疫功能并提高抑癌基因NES1水平[15]。

生存分析研究結(jié)果提示，觀察組患者中位生存時(shí)間明顯長于對(duì)照組。該結(jié)果提示替吉奧聯(lián)合阿帕替尼更有助于延長患者的總生存時(shí)間。阿帕替尼屬于高效血管內(nèi)皮生長因子抑制劑，口服經(jīng)腸道吸收后可高度聚集于腫瘤血管內(nèi)皮，選擇性競爭結(jié)合細(xì)胞內(nèi)的血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)而抑制腫瘤新血管生成，還能夠減小腫瘤血管的直徑，改善血管曲折度和通透性，改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

綜上所述，阿帕替尼治療進(jìn)展期胃癌有較好的臨床療效，改善免疫功能，升高血清NES1水平。這為臨床進(jìn)展期胃癌的治療提供了數(shù)據(jù)參考和新的思路，具有一定的臨床意義，但本研究未分析替吉奧聯(lián)合阿帕替尼安全性的不足，還有待進(jìn)一步分析探討。先前的臨床研究提示阿帕替尼單藥治療的主要不良反應(yīng)包括高血壓、納差、皮疹或蛋白尿等，經(jīng)過對(duì)癥治療均可逆轉(zhuǎn)，安全性總體可控[16-18]，但關(guān)于聯(lián)合化療的不良反應(yīng)還有待進(jìn)一步研究分析。