蘇靜，張冬，張曉彤

三門峽市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 三門峽 472000

胃癌是起源于胃腸黏膜上皮的消化道惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率及病死率，多發(fā)于中老年人，男性發(fā)病率顯著高于女性，中國胃癌發(fā)病率居惡性腫瘤首位，病死率高達(dá)47.8%，且近年來發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅患者身心健康[1]。早期胃癌缺乏典型的臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者就診時(shí)已為進(jìn)展期胃癌，耽誤最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)，系統(tǒng)化療是其理想的治療手段[2]。紫杉醇類藥物和卡培他濱是廣泛應(yīng)用于胃癌治療的臨床藥物，紫杉醇脂質(zhì)體作為紫杉醇衍生物，是一種廣譜抗癌藥物，治療晚期胃癌具有突出療效。研究顯示，紫杉醇脂質(zhì)體治療胃癌療效較好，過敏反應(yīng)及不良反應(yīng)較少，耐受性好[3]。卡培他濱是新一代靶向口服抗腫瘤藥物，能夠模擬氟尿嘧啶持續(xù)靜脈滴注。文獻(xiàn)表明，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱方案治療晚期或進(jìn)展期胃癌療效肯定[4]。循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tu-mor cell，CTC）是由惡性腫瘤原發(fā)部位脫落并經(jīng)過血管或淋巴系統(tǒng)進(jìn)行血液循環(huán)的細(xì)胞，能夠反映腫瘤負(fù)荷，且可替代組織樣本進(jìn)行病理診斷、預(yù)后判斷等[5]。多項(xiàng)關(guān)于乳腺癌、肺癌等實(shí)體瘤的臨床研究表明，CTC能夠評(píng)估化療療效、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后情況[6-8]?；谏鲜龌纠碚摷凹韧墨I(xiàn)報(bào)道，本研究分析80例進(jìn)展期胃癌患者，旨在探討紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱方案治療進(jìn)展期胃癌的臨床療效及CTC評(píng)估療效的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年1月至2015年1月三門峽市中心醫(yī)院收治的進(jìn)展期胃癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)胃鏡或病理診斷證實(shí)為進(jìn)展期胃癌；CT、MRI等影像學(xué)檢查提示存在局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；不具備手術(shù)指征；初次采用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱化療方案，且接受至少3個(gè)周期化療；既往未接受系統(tǒng)性化療或接受化療后至少1年出現(xiàn)疾病進(jìn)展；生化指標(biāo)、血常規(guī)等符合化療標(biāo)準(zhǔn)；臨床分期為ⅢB～Ⅳ期；生存期≥3個(gè)月；卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分[9]≥60分；病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在化療禁忌證；嚴(yán)重感染；合并其他部位惡性腫瘤；妊娠期或哺乳期婦女；心、肝、腎等重要器官功能障礙或功能不全；無法完成隨訪。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入80例進(jìn)展期胃癌患者，男性55例，女性25例；年齡22～68歲，平均（52.19±8.92）歲；腫瘤分型：腺癌62例，鱗狀細(xì)胞癌12例，腺鱗癌6例；TNM分期：ⅢB期58例，Ⅳ期22例；腫瘤部位：胃中部45例，胃下部35例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者進(jìn)行化療前12 h，予以地塞米松靜脈滴注5 mg；給藥前0.5 h，肌內(nèi)注射苯海拉明20 mg，靜脈滴注西咪替丁300 mg?；煼桨福旱?天，予以紫杉醇脂質(zhì)體靜脈滴注，160 mg/m2，靜脈滴注3 h；第1～14天，予以卡培他濱口服，1000 mg/m2。21天為1個(gè)周期，所有患者均接受至少3個(gè)周期治療。

1.2.2 CTC檢測(cè)方法 所有患者均于清晨空腹采集肘靜脈血3～5 ml，通過離心、混合、顯色等步驟封片，采用免疫磁珠陰性分離和免疫細(xì)胞化學(xué)染色法檢測(cè)外周血中的CTC。陽性標(biāo)準(zhǔn)：①形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，細(xì)胞呈長柱形、圓形或橢圓形，長徑超過10 μm，通過光鏡可見完整細(xì)胞核和細(xì)胞形態(tài)。②光鏡標(biāo)準(zhǔn)，光鏡下可見完整細(xì)胞膜，染色陽性，細(xì)胞質(zhì)呈褐色或藍(lán)黑色，細(xì)胞長徑超過10 μm，核質(zhì)比異常。由2名工作人員共同于光鏡下觀察細(xì)胞顯色情況，若意見不統(tǒng)一，則由第3個(gè)人協(xié)同判定。

1.2.3 腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)方法 所有患者行靜脈采血3～5 ml，以3000 r/min（離心半徑15 cm）離心10 min后收集血清，置于-20℃低溫保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、腫瘤相關(guān)物質(zhì)（tumor associated material，TAM）水平。

1.2.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：完全緩解（CR），臨床癥狀基本消失，病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解（PR），臨床癥狀部分緩解，病灶縮小超過30%；疾病穩(wěn)定（SD），病情穩(wěn)定，病灶無顯著變化；疾病進(jìn)展（PD），臨床癥狀無明顯改善或加重，病灶增大超過20%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.2.5 研究方法 化療3個(gè)周期，所有患者進(jìn)行胃鏡、CT或MRI、腫瘤標(biāo)志物等檢查，進(jìn)行全面的療效評(píng)估；進(jìn)行血尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等常規(guī)檢查。依據(jù)美國國家癌癥研究所制定的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0版（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0，NCI CTCAE 4.0）[11]將不良反應(yīng)分為1～5級(jí)，其中1～2級(jí)為輕度，3～4級(jí)為重度，5級(jí)為死亡，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

依據(jù)化療前CTC檢測(cè)結(jié)果將胃癌患者分為陽性組和陰性組，比較兩組患者化療前后CEA、TAM水平及無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）、總生存時(shí)間（overall survival，OS）。

1.3 隨訪

所有患者均進(jìn)行為期5年的隨訪，采用電話隨訪、門診隨訪、走訪等形式，每個(gè)月進(jìn)行1次，以患者死亡或隨訪截止時(shí)間為隨訪終點(diǎn)，分析患者生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank法比較生存情況；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)

80例胃癌患者經(jīng)紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱化療后，均獲得療效評(píng)價(jià)，其中CR 11例，PR 32例，SD 26例，PD 11例，總有效率為53.75%（43/80），疾病控制率為86.25%（69/80）。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱的常見藥物不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少、血小板降低、貧血、肝腎功能不全及手足綜合征等。80例胃癌患者化療后，白細(xì)胞減少發(fā)生率最高，其次是血小板降低；其中白細(xì)胞減少發(fā)生率為30.00%，1～2級(jí)占25.00%，3～4級(jí)占5.00%；血小板降低發(fā)生率為27.50%，1～2級(jí)占20.00%，3～4級(jí)占7.50%；貧血、肝腎功能不全、手足綜合征發(fā)生率分別為15.00%、5.00%、15.00%。（表1）

表1 紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱治療胃癌的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.3 CTC陽性組和陰性組腫瘤標(biāo)志物水平的比較

經(jīng)CTC檢測(cè)，80例胃癌患者分為陽性組45例（56.25%）及陰性組35例（43.75%）?；熐凹盎熀螅栃越M患者CEA、TAM水平均高于陰性組（P＜0.05），且兩組患者化療后CEA、TAM水平均較化療前下降（P＜0.05）。（表2）

表2 化療前后CTC陽性組和陰性組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表2 化療前后CTC陽性組和陰性組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

注：*與本組化療前比較，P＜0.05

CEA（ng/ml）化療前38.52±4.21 32.61±3.94 6.404 0.000化療后25.69±4.06*20.15±4.22*5.951 0.000 TAM（U/ml）化療前130.26±15.42 121.05±16.37 2.580 0.012化療后114.67±13.97*105.23±14.88*2.914 0.005組別陽性組（n=45）陰性組（n=35）t值P值

2.4 CTC陽性組和陰性組生存情況的比較

截至隨訪終點(diǎn)，CTC陽性組患者中位PFS為18個(gè)月，中位OS為20個(gè)月；CTC陰性組患者中位PFS為24個(gè)月，中位OS為26個(gè)月；CTC陽性組患者中位PFS、中位OS均短于陰性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.767、5.468，P＜0.05）。CTC陽性組患者5年生存率為24.44%（11/45），CTC陰性組患者5年生存率為40.00%（14/35）。（圖1、圖2）

圖1 CTC陽性組（n=45）與陰性組（n=35）患者的PFS曲線

圖2 CTC陽性組（n=45）與陰性組（n=35）患者的OS曲線

3 討論

胃癌是全球第四位常見惡性腫瘤，胃癌相關(guān)死因居第二位[12]。早期胃癌無典型癥狀，當(dāng)出現(xiàn)明顯臨床表現(xiàn)時(shí)已處于進(jìn)展期或晚期。研究表明，約60%的胃癌患者確診時(shí)已是局部晚期或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)，生存率較低[13]，因此針對(duì)進(jìn)展期或晚期胃癌的化療仍是臨床研究的重難點(diǎn)。由于進(jìn)展期胃癌患者經(jīng)過多重化療后對(duì)常規(guī)化療方案易產(chǎn)生一定耐藥性，故而臨床尚無較為有效的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。

紫杉醇是一種紫杉醇類化合物，主要通過在腫瘤細(xì)胞分裂時(shí)與細(xì)胞微蛋白結(jié)合而促進(jìn)微管穩(wěn)定及聚合，阻斷細(xì)胞分裂，發(fā)揮抑制腫瘤增殖生長的作用[14]。紫杉醇是一種廣譜抗腫瘤藥物，可應(yīng)用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤。由于其獨(dú)特的抗腫瘤作用機(jī)制，使其不會(huì)與多種藥物產(chǎn)生交叉耐藥性，療效已得到諸多研究證實(shí)[15-17]，成為近年來倍受關(guān)注的抗腫瘤藥物之一。文獻(xiàn)指出，紫杉醇單藥治療晚期胃癌的有效率為17.5%～24.0%，且無論患者是否接受過化療或者化療失敗，其均能顯示良好的活性?？ㄅ嗨麨I是一種口服氟尿嘧啶抗腫瘤藥物，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)最終轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，其以口服形式進(jìn)入機(jī)體能夠被胃腸道吸收，并經(jīng)過肝臟轉(zhuǎn)化為脫氧氟胞苷，而后經(jīng)酶作用激活成為具有細(xì)胞毒作用的5-氟尿嘧啶[18]。由于腫瘤組織中5-氟尿嘧啶濃度較高，全身5-氟尿嘧啶濃度較低，因此卡培他濱對(duì)于腫瘤組織具有高度的靶向選擇性，不僅能夠提高抗腫瘤效果，還可減少不良反應(yīng)。臨床表明，單藥卡培他濱口服治療胃癌的療效為24%～28%，且聯(lián)合其他抗腫瘤藥物治療晚期胃癌能夠顯著提高療效，而體外研究證實(shí)，紫杉醇藥物聯(lián)合卡培他濱在抗腫瘤方面具有較好的協(xié)同作用[19]。

基于上述藥物的藥理作用及既往文獻(xiàn)報(bào)道，本研究回顧性分析80例采用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱治療的晚期胃癌患者，結(jié)果顯示，80例患者均獲得療效評(píng)價(jià)，總有效率為53.75%，疾病控制率為86.25%。多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶（DCF）方案是傳統(tǒng)臨床治療晚期進(jìn)展期胃癌的首選方案，研究證實(shí)，DCF方案在歐洲臨床試驗(yàn)研究中的有效率為30%～40%，但三藥聯(lián)合導(dǎo)致不良反應(yīng)較大，患者不耐受，限制其臨床應(yīng)用。由此可見，相較于傳統(tǒng)DCF方案，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱治療晚期胃癌的療效更加顯著。CEA是一種胚胎性致癌抗原，如今已廣泛應(yīng)用于消化道腫瘤的篩查，而TAM是新型廣譜腫瘤標(biāo)志物，在健康人機(jī)體中水平極低，在胃癌等腫瘤患者血清中明顯升高，可作為腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要標(biāo)志物。本研究中胃癌患者經(jīng)化療后，CEA、TAM水平均較化療前下降，提示了紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱化療方案的有效性，能夠降低腫瘤標(biāo)志物水平。不良反應(yīng)方面，本研究中主要不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少、血小板降低、貧血、肝腎功能不全及手足綜合征等，其中白細(xì)胞減少發(fā)生率為30.00%，1～2級(jí)占25.00%，3～4級(jí)占5.00%，血小板降低發(fā)生率為27.50%，1～2級(jí)占20.00%，3～4級(jí)占7.50%，說明化療方案的不良反應(yīng)大多較輕微，患者可耐受。Lu等[20]報(bào)道指出，予以紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱方案治療的試驗(yàn)組患者3～4級(jí)白細(xì)胞減少不良反應(yīng)發(fā)生率為17.6%，略高于本研究結(jié)果，認(rèn)為可能與樣本量、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析偏倚等因素相關(guān)。紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱方案中兩種藥物的作用靶點(diǎn)相互協(xié)同，且不良反應(yīng)無增加，因此具有較好的療效及安全性。

既往研究表明，CTC是腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生的前提和轉(zhuǎn)移灶形成的重要條件，能夠作為評(píng)估乳腺癌、前列腺癌等實(shí)體瘤患者PFS、OS、療效及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的重要指標(biāo)[21]。本研究結(jié)果顯示，CTC與胃癌患者病情、化療療效及預(yù)后均密切相關(guān)，化療前，陽性組患者CEA、TAM水平均明顯高于陰性組，提示CTC陽性患者腫瘤標(biāo)志物水平更高，而化療后兩組患者CEA、TAM水平均下降，且陽性組患者CEA、TAM水平均高于陰性組，說明CTC可對(duì)療效起到預(yù)測(cè)作用，與國外相關(guān)研究結(jié)果基本相符。比較兩組生存情況可知，CTC陽性組中位PFS、中位OS均短于陰性組，且5年生存率低于陰性組，說明CTC與患者預(yù)后相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了CTC對(duì)胃癌化療療效及患者預(yù)后的預(yù)估作用，認(rèn)為可能原因?yàn)镃TC能夠預(yù)測(cè)腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而對(duì)抗腫瘤效果進(jìn)行評(píng)估。既往國外相關(guān)動(dòng)物模型研究指出，CTC數(shù)量與新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶相關(guān)，CTC數(shù)量越多，患者面臨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移負(fù)荷越重，預(yù)估發(fā)生轉(zhuǎn)移的病灶數(shù)量也越多[22]，因此認(rèn)為CTC數(shù)量與預(yù)后密切相關(guān)。

綜上所述，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱治療進(jìn)展期胃癌療效肯定，安全性較高，患者耐受性較好。CTC能夠提示患者化療療效及預(yù)后情況，但本研究仍存在不足，樣本量較少，且為回顧性分析，因此結(jié)論尚需要進(jìn)一步論證。