馬怡，鄭爽，赫麗杰

遼寧省人民醫(yī)院腫瘤科，沈陽 110016

臨床上所有惡性腫瘤中，肺癌最為常見，其發(fā)病率和病死率居高不下。肺癌包含很多類型，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的比例較高，達(dá)76%～80%，NSCLC包括腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌以及小細(xì)胞癌以外的肺癌[1]。在NSCLC患者中，以中老年男性居多，其發(fā)展速度快，惡性程度較高[2]。早期NSCLC癥狀不顯著，臨床不易診斷，而確診時(shí)大部分患者已發(fā)展至中晚期，存在轉(zhuǎn)移或擴(kuò)散現(xiàn)象，此時(shí)進(jìn)行手術(shù)效果不佳，且具有較高的復(fù)發(fā)率[3]。臨床上對(duì)于晚期NSCLC患者的治療以放化療為主，但獲得的療效有限，且易引發(fā)不良反應(yīng)，降低患者的生活質(zhì)量。隨著醫(yī)療水平的提高，多種新型抗腫瘤藥物得到了發(fā)展。重組人血管內(nèi)皮抑制素是一種人工合成的內(nèi)源性藥物，具有抑制血管生成的作用，能夠減緩或阻斷組織內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，防止腫瘤新生血管形成，在NSCLC患者中能夠發(fā)揮較好的療效[4]。本研究探討了重組人血管內(nèi)皮抑制素在晚期NSCLC化療患者中的應(yīng)用效果，旨在為晚期NSCLC患者治療方案的選擇提供一定的理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年5月至2020年5月遼寧省人民醫(yī)院收治的120例晚期NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合臨床上關(guān)于NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②經(jīng)病理檢查確診為NSCLC；③TNM分期為ⅢB～Ⅳ期；④未接受過其他治療；⑤對(duì)本研究所用藥物無過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他腫瘤；②合并心、腎等其他器官功能異常；③依從性低；④具有認(rèn)知功能障礙。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組60例。觀察組中，男35例，女25例；年齡44～68歲，平均（56.24±4.37）歲；臨床分期：ⅢB期21例，Ⅳ期39例；病理類型：腺癌28例，鱗狀細(xì)胞癌19例，其他13例。對(duì)照組中，男37例，女23例；年齡45～69歲，平均（57.51±5.12）歲；臨床分期：ⅢB期20例，Ⅳ期40例；病理類型：腺癌30例，鱗狀細(xì)胞癌18例，其他12例。兩組患者的性別、年齡、臨床分期及病理類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，所有患者及家屬均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均進(jìn)行抗過敏、調(diào)養(yǎng)胃功能等常規(guī)護(hù)理，同時(shí)進(jìn)行放療，放射劑量為每次1.6～2.0 Gy，照射部位包括病灶、同側(cè)縱隔以及肺門，每周5次，中位放射劑量為60 Gy。

對(duì)照組患者予以順鉑注射液治療，靜脈滴注30 mg/m2，第1～3天，21天為1個(gè)周期。

觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液治療，靜脈滴注7.5 mg/m2，第1～14天，中途停藥1周，21天為1個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

①腫瘤標(biāo)志物水平。分別于治療前后采集兩組患者的空腹靜脈血5 ml，采取電化學(xué)方法檢測(cè)細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）水平，采用放射免疫法檢測(cè)癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原50（carbohydrate antigen 50，CA50）水平。②肺功能指標(biāo)。采用Plantinum Elite DL型肺功能儀檢測(cè)治療前后兩組患者的用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比（forced vital capacity as percentage of predicted value，F(xiàn)VC%）、第一秒用力呼氣量（forced expiratory volume in first second，F(xiàn)EV1）以及最大通氣量（maximal voluntary ventilation，MVV）。③外周血血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和低氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）水平。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)治療前后兩組患者的外周血VEGF和HIF-1α水平。④生活質(zhì)量。采用癌癥患者生存質(zhì)量量表評(píng)估治療前后兩組患者的生活質(zhì)量，該量表主要包括功能情況、情感情況、社會(huì)/家庭情況、生理狀態(tài)4個(gè)維度，各維度滿分依次為28、24、28、28分，評(píng)分與生活質(zhì)量呈反比[6]。⑤免疫功能指標(biāo)。采用BD FACSCalibur流式細(xì)胞分析儀檢測(cè)治療前后兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+。⑥不良反應(yīng)發(fā)生情況。比較兩組患者的不良反應(yīng)，包括發(fā)熱、乏力、白細(xì)胞減少、血小板減少等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的CYFRA21-1、CEA、CA50水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的CYFRA21-1、CEA、CA50水平均低于本組治療前，且觀察組患者的CYFRA21-1、CEA、CA50水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表1 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo)CYFRA21-1（ng/ml）CEA（ng/ml）CA50（U/ml）時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=60）6.34±1.25 3.27±0.56a b 25.61±4.31 11.05±2.36a b 26.47±4.90 15.35±3.71a b對(duì)照組（n=60）6.13±1.42 4.11±0.45a 26.13±4.71 15.30±2.61a 26.14±4.82 21.30±3.31a

2.2 肺功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的FVC%、FEV1、MVV比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的FVC%、FEV1、MVV均高于本組治療前，且觀察組患者的FVC%、FEV1、MVV均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者肺功能指標(biāo)的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者肺功能指標(biāo)的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo)FVC%FEV1（L）MVV（L/min）時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=60）68.45±4.26 85.41±5.85a b 2.05±0.45 2.90±0.38a b 62.41±5.95 68.43±4.82a b對(duì)照組（n=60）69.69±4.75 81.36±5.57a 2.13±0.74 2.48±0.65a 61.55±5.21 64.84±4.67a

2.3 外周血VEGF和HIF-1 α水平的比較

治療前，兩組患者的外周血VEGF和HIF-1α水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的外周血VEGF和HIF-1α水平均低于本組治療前，且觀察組患者的外周血VEGF和HIF-1α水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者外周血VEGF和HIF-1 α水平的比較（±s）

表3 治療前后兩組患者外周血VEGF和HIF-1 α水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo)VEGF（pg/ml）HIF-1α（ng/L）時(shí)間治療前治療后治療前治療后觀察組（n=60）512.30±102.85 342.67±94.21a b 65.39±6.54 35.41±3.47a b對(duì)照組（n=60）513.37±105.64 425.34±95.16a 64.56±7.12 40.53±3.39a

2.4 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者的功能情況、情感情況、社會(huì)/家庭情況、生理狀態(tài)評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的功能情況、情感情況、社會(huì)/家庭情況、生理狀態(tài)評(píng)分均低于本組治療前，且觀察組患者的功能情況、情感情況、社會(huì)/家庭情況、生理狀態(tài)評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分的比較（±s）

表4 治療前后兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

維度功能情況情感情況社會(huì)/家庭情況生理狀態(tài)時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=60）20.52±2.42 13.49±2.47a b 18.60±2.45 12.62±2.38a b 19.27±2.48 11.53±2.57a b 19.45±2.51 13.63±2.28a b對(duì)照組（n=60）20.14±2.59 17.63±2.37a 19.13±2.39 16.50±2.69a 19.51±2.76 15.61±2.50a 19.70±2.64 16.27±2.52a

2.5 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的 CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于本組治療前，CD8+水平低于本組治療前，且觀察組患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表5）

表5 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較（±s）

表5 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo)CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=60）57.24±8.35 71.51±7.24a b 33.20±4.29 42.47±5.24a b 33.28±4.15 26.40±3.31a b 1.15±0.53 1.86±0.54a b對(duì)照組（n=60）56.28±7.62 58.13±8.42a 32.35±4.37 35.26±4.39a 32.43±4.08 29.21±3.34a 1.12±0.36 1.43±0.60a

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療后，觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.00%（3/60），低于對(duì)照組的16.67%（10/60），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.236，P=0.040）。（表6）

表6 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

NSCLC患者以男性居多，早期臨床表現(xiàn)并不明顯，且患者的生存時(shí)間較短，生存率也較低。晚期NSCLC患者極易發(fā)生轉(zhuǎn)移或擴(kuò)散，采用手術(shù)治療的效果不佳，往往結(jié)合放化療，但也存在一定的不良反應(yīng)[7]。此外，臨床上常采用藥物治療晚期NSCLC患者，其中應(yīng)用較多的藥物包括吉西他濱、紫杉醇及順鉑類等，療效確切，但藥效時(shí)間較短，無法進(jìn)行根治[8]。近年來，抑制血管生成成為了治療腫瘤的新趨勢(shì)，在抑制腫瘤擴(kuò)散方面發(fā)揮重要作用。相關(guān)研究表明，抗血管生成藥物對(duì)腫瘤旁血液的生成具有抑制作用，能夠與其他藥物相互作用產(chǎn)生效應(yīng)[9]。重組人血管內(nèi)皮抑制素是一種常見的血管內(nèi)皮抑制素，能夠減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，抑制腫瘤的快速增長，能夠直接作用于VEGF，阻斷其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，降低蛋白水解酶的活躍度，進(jìn)而加速內(nèi)皮細(xì)胞的凋零。此外，重組人血管內(nèi)皮抑制素可減少新生血管形成，切斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)，提高化療藥物的療效，防止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移或擴(kuò)散[10]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，重組人血管內(nèi)皮抑制素在NSCLC患者中的安全性良好，能夠使藥物直接作用于部分細(xì)胞，應(yīng)用于原發(fā)灶及繼發(fā)病灶時(shí)，效果較佳[11]。

在惡性腫瘤發(fā)生以及惡化的過程中，患者的血清學(xué)指標(biāo)也會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化，而這些指標(biāo)的升降通?？煞从衬[瘤的嚴(yán)重程度，臨床上將其稱為腫瘤標(biāo)志物，其中，CYFRA21-1、CEA及CA50是常見的3種腫瘤標(biāo)志物[12]。CYFRA21-1與肺癌息息相關(guān)，當(dāng)惡性腫瘤發(fā)生后，CYFRA21-1會(huì)轉(zhuǎn)移到血液中，其水平升高表明腫瘤已發(fā)生。CEA是一類酸性糖蛋白，存在于胚胎組織中，具有較高的抗原特異性，其水平與腫瘤的治療效果具有直接關(guān)聯(lián)。CA50是糖類抗原之一，在晚期惡性腫瘤患者中的表達(dá)水平較高[13]。本研究中，治療后觀察組患者的CYFRA21-1、CEA、CA50水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明重組人血管內(nèi)皮抑制素能夠降低晚期NSCLC化療患者的腫瘤標(biāo)志物水平，與宋延海等[14]研究結(jié)果類似。NSCLC在中老年人群中的發(fā)生率較高，受自身體質(zhì)和長期放化療的影響，NSCLC患者的相關(guān)功能會(huì)出現(xiàn)一定程度的下降，其會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)造成較大影響，導(dǎo)致肺功能降低，進(jìn)而延誤治療。因此，提高NSCLC患者的肺功能有利于提高臨床療效[15]。本研究中，治療后觀察組患者的FVC%、FEV1、MVV均高于對(duì)照組（P＜0.05）。說明將重組人血管內(nèi)皮抑制素應(yīng)用于晚期NSCLC化療患者時(shí)，能夠改善其肺功能，與孫曉等[16]的研究結(jié)果基本一致。

相關(guān)研究表明，VEGF和HIF-1α在腫瘤血管生成中的作用不可忽視[17]。VEGF是一種對(duì)血管生成具有促進(jìn)作用的因子，其水平的高低反映了NSCLC的惡性程度、轉(zhuǎn)移及預(yù)后情況，其水平越高，表明NSCLC的惡性程度越高[18]。HIF-1α能夠促進(jìn)腫瘤組織周圍的血管生成，同時(shí)會(huì)干擾其他因子，造成其他因子的表達(dá)水平發(fā)生變化，此外HIF-1α在腫瘤生長過程中具有較大作用，其水平升高意味著惡性程度加重[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者的外周血VEGF和HIF-1α水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。說明重組人血管內(nèi)皮抑制素有利于改善晚期NSCLC化療患者的惡性程度及預(yù)后，與賈桂英[20]的研究結(jié)果具有一定的相似性。此外，治療后觀察組患者的功能情況、情感情況、社會(huì)/家庭情況、生理狀態(tài)評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05）。說明重組人血管內(nèi)皮抑制素有利于提高晚期NSCLC化療患者的生活質(zhì)量。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明重組人血管內(nèi)皮抑制素有利于增強(qiáng)晚期NSCLC化療患者的免疫功能。觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.00%，低于對(duì)照組的16.67%（P＜0.05），說明重組人血管內(nèi)皮抑制素有利于降低晚期NSCLC化療患者的不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，對(duì)晚期NSCLC化療患者應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素治療可降低其腫瘤標(biāo)志物水平及外周血VEGF和HIF-1α水平，改善肺功能，提高生活質(zhì)量，增強(qiáng)免疫功能，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。然而本研究納入的病例數(shù)有限，后續(xù)需要擴(kuò)大病例數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證。