周海凌，夏欽平，鄒武，唐奇勇

湖南省直中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)外科，湖南 株洲 412000

惡性腦膠質(zhì)瘤是一種臨床常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤，在所有顱腦腫瘤中占比高達(dá)60%，多由腦神經(jīng)組織中分化不良的膠質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，破壞腦組織所致[1-2]。惡性腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后較差，Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤患者的中位生存期不足15個(gè)月[3]。臨床常采用手術(shù)治療惡性腦膠質(zhì)瘤，在保證神經(jīng)功能的前提下盡可能地切除腫瘤，但仍存在腫瘤組織殘留、患者術(shù)后易復(fù)發(fā)問(wèn)題[4-5]。因此，術(shù)后常采取放化療以遏制腫瘤原發(fā)病灶轉(zhuǎn)移。與單純放療或化療相比，同步放化具有一定優(yōu)勢(shì)，可降低放療及化療劑量，以減輕不良反應(yīng)發(fā)生情況[6]。但也有研究指出，同步放化對(duì)機(jī)體損害較大，存在較多不良反應(yīng)[7]。研究表明，術(shù)后同步放化療可降低血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）水平，進(jìn)而降低惡性腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲力[8]。目前，關(guān)于同步放化療導(dǎo)致惡性腦膠質(zhì)瘤患者不良反應(yīng)的報(bào)道較少，因此，本研究旨在探討術(shù)后同步放化療對(duì)惡性腦膠質(zhì)瘤患者生存情況的影響，以期為惡性腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后治療方案的選擇提供指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年11月至2017年11月湖南省直中醫(yī)院收治的惡性腦膠質(zhì)瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)電生理、超聲、MRI及病理學(xué)檢查等確診為惡性腦膠質(zhì)瘤，且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；年齡18～80歲；病歷資料及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有放化療治療史或其他顱腦惡性疾病史；對(duì)放療、化療藥物過(guò)敏；血常規(guī)、肝腎功能及心電圖異常；因治療不耐受，出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)或臨床癥狀嚴(yán)重惡化等。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入200例惡性腦膠質(zhì)瘤患者，依據(jù)治療方案分為對(duì)照組和觀察組，每組100例，對(duì)照組患者術(shù)后接受單純放療，觀察組患者術(shù)后予以同步放化療。對(duì)照組中男66例，女34例，年齡22～73歲，平均（46.83±7.19）歲；卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）[9]評(píng)分為62～75分，平均（67.54±15.01）分；腫瘤部位：額葉43例，頂葉35例，顳葉15例，基底節(jié)7例；依據(jù)WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[10]進(jìn)行病理分級(jí)：Ⅱ級(jí)30例，Ⅲ級(jí)57例，Ⅳ級(jí)13例；惡性腦膠質(zhì)瘤切除術(shù)手術(shù)切除范圍：全部切除41例，部分切除59例。觀察組中男64例，女36例；年齡21～73歲，平均（46.58±7.02）歲；KPS評(píng)分為61～74分，平均（67.16±14.73）分；腫瘤部位：額葉45例，頂葉31例，顳葉18例，基底節(jié)6例；腫瘤病理分級(jí)：Ⅱ級(jí)32例，Ⅲ級(jí)55例，Ⅳ級(jí)13例；惡性腦膠質(zhì)瘤切除術(shù)手術(shù)切除范圍：全部切除44例，部分切除56例。兩組性別、年齡和KPS評(píng)分等臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

術(shù)后3周，對(duì)照組患者接受單純放療，通過(guò)電子直線加速器設(shè)定放射劑量為2 Gy/次，5次/周，共放療6周，總劑量為55～60 Gy；觀察組接受同步放化療，放療方法及劑量與對(duì)照組一致，放療前1～2 h，口服替莫唑胺75 mg/m2，5次/周，連續(xù)服用6周。治療期間每周對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪，1次/周，治療結(jié)束后采用電話或門診等形式對(duì)兩組患者進(jìn)行為期2年的隨訪，每3個(gè)月進(jìn)行門診隨訪，接受增強(qiáng)腦MRI掃描，記錄兩組患者的總生存時(shí)間（overall survival，OS）為患者首次接受治療至死亡或末次隨訪時(shí)間。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[11]評(píng)估兩組患者的近期療效：完全緩解（complete response，CR），病灶完全消失，維持4周以上；部分緩解（partial response，PR），病灶最大直徑與最大垂直徑的乘積減小≥50%，維持4周以上，無(wú)新增病灶；病情穩(wěn)定（stable disease，SD），病灶兩徑乘積減?。?0%，或增大＜25%，維持4周以上，無(wú)新病灶；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），病灶兩徑乘積增大≥25%，或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括白細(xì)胞減少、頭痛、嘔吐、脫發(fā)、局部或全身皮疹等，若患者耐受良好則無(wú)需特殊處理，仍可繼續(xù)治療，若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，參照相關(guān)文獻(xiàn)[9]給予對(duì)癥治療。③治療前、治療后即刻、治療后3個(gè)月，采用KPS評(píng)分[10]評(píng)估兩組患者的生活質(zhì)量，總分0～100分，＜60分表示患者無(wú)法耐受放化療不良反應(yīng)，生活質(zhì)量較差；≥60分表示患者能忍受放化療的不良反應(yīng)，生活質(zhì)量較高。④隨訪2年，比較兩組患者1、2年的生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

治療后，觀察組患者的治療總有效率為83.00%（83/100），明顯高于對(duì)照組患者的49.00%（49/100），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=25.758，P＜0.01）。（表 1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為72.00%（72/100），明顯高于對(duì)照組患者的36.00%（36/100），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=26.087，P＜0.01）。（表 2）

表2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.3 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者KPS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后即刻，兩組患者的KPS評(píng)分均高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組患者KPS評(píng)分的組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3個(gè)月，兩組患者的KPS評(píng)分均高于本組治療前和治療后即刻，且對(duì)照組患者的KPS評(píng)分高于觀察組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者KPS評(píng)分的比較

2.4 遠(yuǎn)期療效的比較

隨訪1、2年，觀察組患者的生存率分別為78.00%（78/100）、62.00%（62/100），均高于對(duì)照組患者的 54.00%（54/100）、31.00%（31/100），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.834、19.315，P＜0.05）。（圖1）

圖1 對(duì)照組（n=100）和觀察組（n=100）惡性腦膠質(zhì)瘤患者的總生存曲線

3 討論

目前，惡性腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制仍未完全清晰，作為致死率較高的顱腦惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人們的生命安全[12]。惡性腦膠質(zhì)瘤的治療方法較多，手術(shù)聯(lián)合放化療已成為臨床的診療共識(shí)。放療通過(guò)一種或多種電離輻射作用于腫瘤靶區(qū)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡以殺滅腫瘤。雖然腦膠質(zhì)瘤患者早期采用放療治療取得了一定的成效，但有研究認(rèn)為，放療對(duì)髓母細(xì)胞瘤以外的膠質(zhì)瘤細(xì)胞的靈敏度較低，且對(duì)機(jī)體存在放射性損害[13-14]?；焺t是采用化學(xué)藥物誘發(fā)腫瘤細(xì)胞的程序性壞死，療效存在藥物差異，同時(shí)，化療藥物的不良反應(yīng)也不可忽略[15-16]。研究表明，同步放化療具有內(nèi)在放射增敏的作用，可高效控制病灶轉(zhuǎn)移，降低腫瘤的局部復(fù)發(fā)率，同時(shí)對(duì)機(jī)體基礎(chǔ)功能狀況的要求不高，適用人群更為廣泛[17-18]。

本研究比較單純放療與同步放化療在惡性腦膠質(zhì)瘤治療中的應(yīng)用效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的治療總有效率及治療1、2年的生存率均高于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這與既往的研究結(jié)果[19]相似，表明與單純放療相比，同步放化療更能提高惡性腦膠質(zhì)瘤患者的療效及生存率。這可能是因?yàn)樘婺虬纷鳛閻盒阅X膠質(zhì)瘤化療的常用藥物，可在一定程度上增加放療敏感性，進(jìn)而延長(zhǎng)患者的生存期[20]。本研究進(jìn)一步比較兩組患者的不良反應(yīng)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），表明放療聯(lián)合替莫唑胺治療惡性腦膠質(zhì)瘤患者存在較高的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這是因?yàn)樘婺虬纷鳛橐环N新型咪唑四嗪類口服抗腫瘤藥物，口服吸收完全、生物利用度接近100%、組織分布好、易透過(guò)血腦脊液屏障，但治療過(guò)程中不可避免會(huì)出現(xiàn)一些放化療的不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、血液系統(tǒng)毒性、皮膚變化等，臨床可通過(guò)對(duì)癥治療緩解或減輕相關(guān)癥狀[21-22]。因此，惡性腦膠質(zhì)瘤患者同步放化療方案中化療藥物的選擇，尚有待于進(jìn)一步研究與探討。本研究結(jié)果顯示，治療后即刻，兩組患者的KPS評(píng)分無(wú)明顯差異，但治療結(jié)束后3個(gè)月，對(duì)照組患者的KPS評(píng)分高于觀察組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明惡性腦膠質(zhì)瘤患者經(jīng)同步放化療后遠(yuǎn)期生活質(zhì)量并不理想，這與同步放化療對(duì)機(jī)體損害較大，并發(fā)癥較多有關(guān)。

綜上所述，術(shù)后同步放化療可明顯提高惡性腦膠質(zhì)瘤患者的近期療效和生存率，但不良反應(yīng)較多。惡性腦膠質(zhì)瘤患者同步放化療方案的選擇，應(yīng)充分考慮患者的個(gè)體差異、病情需求及化療藥物不良反應(yīng)，盡可能減少不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。