黃華
隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs),如派姆單抗(商品名可瑞達(dá))、信迪利單抗(商品名達(dá)伯舒)等在各類惡性腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用,免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)逐漸引起人們的關(guān)注和重視。其在發(fā)生時(shí)間上與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物有著顯著差異,通??捎诮o藥后數(shù)周至數(shù)年內(nèi)發(fā)生,故密切觀察并隨訪患者在治療中和治療后可能出現(xiàn)的相關(guān)不良反應(yīng)十分重要。
一般而言,不同部位免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率為:皮膚毒性>胃腸道毒性>肝臟毒性>腎毒性>肺毒性>內(nèi)分泌毒性。
研究發(fā)現(xiàn),ICIs相關(guān)皮膚毒性的發(fā)生率為34%~45%,其臨床表現(xiàn)為斑丘疹和瘙癢,嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)包括Stevens-Johnson綜合征(史-約綜合征,一種累及皮膚和黏膜的急性水皰病變)和中毒性表皮壞死松懈癥等。
ICIs相關(guān)消化系統(tǒng)毒性,如腹瀉發(fā)生率為12.1%~35.4%;結(jié)腸炎發(fā)生率為0.7%~9.1%,可伴有腹痛、便血、發(fā)熱或其他胃腸道癥狀。
ICIs相關(guān)肝臟毒性的發(fā)生率為5%~10%,臨床表現(xiàn)大多數(shù)為小葉性肝炎。
ICIs相關(guān)腎臟毒性的發(fā)生率為9.9%~29%,絕大多數(shù)表現(xiàn)為急性腎小管間質(zhì)性腎炎。
ICIs相關(guān)肺毒性的發(fā)生率為2%~5%,早期癥狀為非特異性,如咳嗽、呼吸困難、低氧血癥。
ICIs相關(guān)內(nèi)分泌毒性,其中甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)生率分別為5%~8%和3%;垂體炎的發(fā)生率為1%~17%;1型糖尿病是相對少見的免疫相關(guān)不良反應(yīng),目前缺乏大規(guī)模的隊(duì)列研究報(bào)道,尚無明確的發(fā)病率或患病率報(bào)道。
近年來隨著關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究不斷深入,在免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的相關(guān)治療等方面取得了許多進(jìn)展。對此筆者特進(jìn)行了整理,希望能幫助大家對免疫治療有更多了解。
ICIs相關(guān)肺毒性的治療
對于ICIs相關(guān)肺毒性的治療時(shí)機(jī)和手段,取決于疾病的嚴(yán)重程度和ICIs相關(guān)肺炎分類依據(jù),包括停止ICIs治療、對癥治療和皮質(zhì)類固醇激素。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)指南中ICIs相關(guān)肺炎分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下:1級(jí),胸片顯示肺部僅發(fā)生磨玻璃樣改變,非特異性間質(zhì)性肺炎;2級(jí),出現(xiàn)輕中度并發(fā)癥,如呼吸困難、咳嗽、胸痛等;3級(jí)或4級(jí),出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥,如新出現(xiàn)的或加重的機(jī)體缺氧、危及生命的呼吸困難、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)等。
對應(yīng)治療策略包括:1級(jí)ICIs相關(guān)肺炎,約30%患者需要對癥治療直至完全治愈;2級(jí)ICIs相關(guān)肺炎的特征是輕度呼吸困難和咳嗽,可通過口服皮質(zhì)類固醇激素,持續(xù)使用至癥狀緩解至少1個(gè)月;3級(jí)和4級(jí)ICIs相關(guān)肺炎,約20%~40%患者需要住院治療,并需要高劑量靜脈內(nèi)使用皮質(zhì)類固醇激素治療,對于應(yīng)用激素?zé)o效者可使用英夫利昔單抗、霉酚酸鹽、環(huán)磷酰胺、托西珠單抗和IL-1靶向藥物。
有研究認(rèn)為,在發(fā)生1級(jí)或2級(jí)肺炎后,需謹(jǐn)慎使用ICIs,其原因在于肺炎的復(fù)發(fā)率高達(dá)25%~33%。此外,ICIs與放療的關(guān)系尚不明確。有試驗(yàn)表明,非小細(xì)胞肺癌放療后使用ICIs導(dǎo)致的肺毒性發(fā)生率明顯高于單獨(dú)放療,而3級(jí)或3級(jí)以上嚴(yán)重肺炎的發(fā)生率保持不變。目前兩者之間關(guān)系仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。
ICIs相關(guān)胃腸道毒性的治療
ESMO指南建議對輕度反應(yīng)進(jìn)行對癥治療,包括低纖維飲食、口服補(bǔ)液和鹽酸洛哌丁胺等治療措施。若出現(xiàn)嚴(yán)重的癥狀或?qū)ΠY治療無效,則需要進(jìn)行結(jié)腸鏡或回腸鏡檢查,進(jìn)一步確定治療方案。口服強(qiáng)的松龍或布地奈德適用于較輕的ICIs相關(guān)胃腸道毒性患者,而靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍則適用于較嚴(yán)重的ICIs相關(guān)胃腸道毒性患者。若糖皮質(zhì)激素沒有明顯的改善作用,一般建議使用英夫利昔單抗,有研究表明早期使用ICIs可以得到更好的治療結(jié)果。
ICIs相關(guān)肝毒性的治療
ICIs相關(guān)肝毒性的治療包括停止ICIs并使用高劑量皮質(zhì)類固醇激素治療,有時(shí)可輔以二線免疫調(diào)節(jié)劑如霉酚酸酯或他克莫司。嚴(yán)重患者可使用抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療。
ICIs相關(guān)內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性治療
對于ICIs相關(guān)甲狀腺中毒的患者,均應(yīng)進(jìn)行甲狀腺功能和甲狀腺抗體的檢查,同時(shí)應(yīng)排除垂體炎。對于有癥狀的甲狀腺功能減退患者,可在不中斷ICIs的情況下用左甲狀腺素治療;而對于有癥狀的甲狀腺功能亢進(jìn)者可能需要停止ICIs治療,并使用β-受體阻滯劑和卡咪唑。一旦癥狀緩解后,可在使用抗甲狀腺激素藥物的同時(shí)重新開始使用ICIs治療。50%的ICIs相關(guān)甲狀腺毒性可能是自限性的。
針對ICIs相關(guān)垂體中毒者,根據(jù)常見不良反應(yīng)事件評價(jià)(CTCAE)標(biāo)準(zhǔn),存在2級(jí)及以上毒性的患者應(yīng)及時(shí)停用ICIs并酌情使用皮質(zhì)類固醇激素治療,可通過靜脈輸入激素減輕皮膚毒性反應(yīng)或嚴(yán)重的腎上腺功能減退等不良反應(yīng)。如果癥狀仍無法緩解,可使用相對應(yīng)的激素替代治療。
對于ICIs相關(guān)1型糖尿病患者,首選胰島素治療。最初考慮ICIs相關(guān)1型糖尿病患者為自身免疫所介導(dǎo),有研究嘗試使用糖皮質(zhì)激素治療,但均未獲得成功,目前多數(shù)指南不推薦使用糖皮質(zhì)激素。
其他系統(tǒng)毒性治療
ICIs相關(guān)腎上腺功能不全者的治療應(yīng)在篩查全垂體軸的基礎(chǔ)上進(jìn)行,同時(shí)結(jié)合檢查結(jié)果對癥治療。
大多數(shù)情況下,對于ICIs相關(guān)皮膚毒性的治療主要是采取局部使用類固醇激素和抗組胺劑,并繼續(xù)使用ICIs治療。對于嚴(yán)重皮膚毒性應(yīng)停藥。
ICIs相關(guān)腎臟、血液、心臟、神經(jīng)等系統(tǒng)毒性治療手段主要包括停藥、糖皮質(zhì)激素,并邀請相關(guān)專科醫(yī)師進(jìn)行會(huì)診,進(jìn)一步確定具體治療措施。