王巧云， 章禮久， 宋莎莎

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，安徽 合肥 230601

近年來，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)及生活習(xí)慣的改變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率越來越高，研究表明，結(jié)直腸癌全球發(fā)病率和病死率占全部腫瘤第4位，我國的發(fā)病率為第3位[1]，而結(jié)直腸息肉尤其是腺瘤性息肉被認(rèn)為是典型的癌前病變。結(jié)直腸息肉是起源于結(jié)腸黏膜表面的隆起，好發(fā)于結(jié)直腸各個部位，其病理類型通常分為炎性息肉、增生性息肉、腺瘤性息肉。其中腺瘤性息肉非常普遍，并且與年齡(尤其>60歲個體)、性別(男性發(fā)生率較女性高)、家族史(一級親屬患結(jié)直腸癌)相關(guān)。20世紀(jì)就有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，有 50%～70%的結(jié)直腸癌來源于結(jié)直腸腺瘤，而結(jié)直腸腺瘤發(fā)生癌變的幾率可達(dá)9.0%，整個癌變過程約需要10年[2]。近年來有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸息肉、結(jié)直腸癌患者H.pylori感染率明顯高于正常人群，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[4-7]。但也有少數(shù)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸息肉、結(jié)直腸癌患者H.pylori感染率較正常人群并無差異[8-9]。為進(jìn)一步探討結(jié)直腸息肉、結(jié)直腸癌的特點及其與H.pylori感染的相關(guān)性，本研究回顧性地分析了460例患者結(jié)直腸息肉、結(jié)直腸癌的臨床與病理特點及H.pylori感染情況，旨在為臨床進(jìn)行預(yù)防性診治，降低結(jié)直腸息肉癌變率提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：選取2018年7月至2020年9月于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院同時行結(jié)腸鏡檢查及H.pylori血清學(xué)抗體檢查患者，結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)有息肉或癌變，均常規(guī)取活檢，病理證實為結(jié)直腸息肉或結(jié)直腸癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18歲；(2)有家族性腺瘤性息肉家族史、炎癥性腸病、腹部手術(shù)史；(3)曾行H.pylori根除治療；(4)長期服用非甾體抗炎藥、質(zhì)子泵抑制劑或糖皮質(zhì)激素；(5)有其他部位惡性腫瘤，曾行放射、化學(xué)療法及其他特殊治療者不納入研究對象。

1.2 研究方法回顧性分析所有研究對象的腸鏡、H.pylori感染情況和病理組織學(xué)結(jié)果，并根據(jù)腸鏡及病理結(jié)果分為結(jié)直腸息肉組、結(jié)直腸癌組和正常對照組。其中結(jié)直腸息肉組研究指標(biāo)為息肉的發(fā)生部位、大小、數(shù)量、病理組織學(xué)類型及H.pylori感染情況。結(jié)直腸癌組研究指標(biāo)為腫瘤的發(fā)生部位、大小、分期、病理組織學(xué)類型及H.pylori感染情況。

1.2.1 結(jié)腸鏡檢查：均采用Olympus CF結(jié)腸鏡進(jìn)行常規(guī)檢查及診療。

1.2.2H.pylori抗體檢查：所有對象均進(jìn)行血清學(xué)H.pylori-IgG檢查，使用MP生物醫(yī)學(xué)亞太私人有限公司H.pylori-IgG抗體檢測試劑盒(膠體金法)檢測，H.pylori-IgG陽性定義正在感染或過去感染過H.pylori。

1.2.3 病理學(xué)檢查：將摘除或切除的息肉固定送檢，由我院病理科醫(yī)師作出診斷。

2 結(jié)果

2.1 一般資料根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入460例患者，其中結(jié)直腸息肉組254例，男177例，女77例，年齡(55.29±12.30)歲(18～88歲)。結(jié)直腸癌組56例，男37例，女19例，年齡(62.95±12.62)歲(20～88歲)。正常對照組150例，男76例，女74例，年齡(53.41±15.53)歲(19～85歲)。結(jié)直腸息肉組、結(jié)直腸癌組年齡均高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=16.91，P<0.05)。三組之間性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=3.584，P>0.05)。

2.2H.pylori感染率結(jié)直腸息肉組中，H.pylori陽性128例，陰性126例，H.pylori感染率為50.4%。結(jié)直腸癌組中，H.pylori陽性33例，陰性23例，H.pylori感染率為58.2%。正常對照組中，H.pylori陽性53例，陰性97例，H.pylori感染率為35.3%。結(jié)直腸息肉組和結(jié)直腸癌組的H.pylori感染率及男性比例均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

表1 H.pylori感染率及H.pylori陽性患者性別、年齡分布Tab 1 H.pylori infection rate and gender and age distribution

2.3 結(jié)直腸息肉初發(fā)組及復(fù)發(fā)組H.pylori感染率另將結(jié)直腸息肉組分為初發(fā)組和復(fù)發(fā)組。其中初發(fā)組患者160例，H.pylori陽性70例，陰性90例，感染率為43.8%；復(fù)發(fā)組患者94例，H.pylori陽性58例，陰性36例，感染率為61.7%。復(fù)發(fā)組H.pylori感染率明顯高于初發(fā)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.634，P=0.001)。

2.4 結(jié)直腸息肉組臨床及病理特征與H.pylori感染的關(guān)系254例結(jié)直腸息肉患者中，按照不同部位、大小、數(shù)量、病理類型分亞組，各亞組之間H.pylori感染率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)(見表2)。

表2 結(jié)直腸息肉組臨床及病理特征與H.pylori感染的關(guān)系Tab 2 Relationship between clinical and pathological characteristics and H.pylori infection in colorectal polyps group

2.5 結(jié)直腸癌組臨床及病理特征與H.pylori感染的關(guān)系根據(jù)結(jié)直腸癌的部位、大小、分期、病理類型分亞組進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示，56例結(jié)直腸息肉患者中，各亞組之間H.pylori感染率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)(見表3)。

表3 結(jié)直腸癌組臨床及病理特征與H.pylori感染的關(guān)系Tab 3 Relationship between clinical and pathological characteristics and H.pylori infection in colorectal cancer group

2.6 結(jié)直腸息肉和結(jié)直腸癌發(fā)生危險因素的Logistics回歸分析為進(jìn)一步探討性別、年齡、H.pylori感染與疾病發(fā)生關(guān)系，我們以性別(賦值：男=1，女=0)、年齡(連續(xù)變量)、H.pylori感染(賦值：陽性=1，陰性=0)為自變量，結(jié)直腸息肉、結(jié)直腸癌(賦值：是=1，否=0)為因變量，通過單因素Logistics回歸分析，結(jié)果顯示：年齡、性別、H.pylori感染與結(jié)直腸息肉、結(jié)直腸癌的發(fā)生均有關(guān)。再將上述因素作為協(xié)變量納入回歸方程，進(jìn)行二元Logistics回歸分析，結(jié)果顯示：年齡、性別、H.pylori感染均是結(jié)直腸息肉和結(jié)直腸癌發(fā)生的獨立危險因素(見表4～5)。

表4 影響結(jié)直腸息肉或結(jié)直腸癌發(fā)生的Logistics單因素回歸分析Tab 4 Logistics single factor regression analysis of influencing colorectal polyp or colorectal cancer

表5 影響結(jié)直腸息肉或結(jié)直腸癌發(fā)生的Logistics多因素回歸分析Tab 5 Logistics multivariate regression analysis affecting the occurrence of colorectal polyps or colorectal cancer

3 討論

H.pylori是一種一端有鞭毛的微需氧革蘭氏陰性螺旋狀細(xì)菌，1983年被澳大利亞學(xué)者M(jìn)arshll和Warren發(fā)現(xiàn)。其對消化系統(tǒng)病變，如消化性潰瘍、慢性萎縮性胃炎、胃癌等疾病的發(fā)生發(fā)展中的作用已得到世界公認(rèn)[3]。近年來，H.pylori感染與結(jié)直腸息肉、結(jié)直腸癌的關(guān)系也越來越受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，但尚無定論。大多數(shù)研究表明，H.pylori感染可能是結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的危險因素[4-7]，但也有部分學(xué)者認(rèn)為H.pylori感染與結(jié)直腸腫瘤無相關(guān)性[8-9]。出現(xiàn)分歧的原因可能有以下幾點：(1)環(huán)境因素；(2)樣本量差異；(3)H.pylori感染測量方式不同；王勇[10]研究表明，血清學(xué)H.pylori抗體檢測與14C檢測結(jié)果中度一致，其中14C檢測靈敏度高，特異度低，一次檢測易出現(xiàn)漏診；而血清H.pylori抗體檢測因高度敏感，不僅可以檢測出現(xiàn)癥感染，也可提示既往感染情況。本研究中，考慮結(jié)直腸息肉、結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展是一個長期的過程，需檢測H.pylori長期定植情況。14C呼氣試驗結(jié)果與受試者配合度有一定的關(guān)系，試驗結(jié)果受到的干擾因素較多。故本研究選用血清學(xué)H.pylori抗體作為判定H.pylori感染依據(jù)。

據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計，我國自然人群H.pylori感染率為50%～60%。近年來，對上海市區(qū)域性體檢人群調(diào)查顯示，H.pylori檢出率為30%～40%，較前有所下降[11-12]。本研究中正常對照組H.pylori感染率為35.3%，結(jié)直腸息肉組H.pylori感染率為50.4%，結(jié)直腸癌組H.pylori感染率為58.2%，與近幾年的文獻(xiàn)基本相符。此外，在數(shù)據(jù)收集的過程中，我們發(fā)現(xiàn)部分患者反復(fù)發(fā)生結(jié)直腸息肉的同時反復(fù)感染H.pylori，或難以根除。此處反復(fù)感染的定義為既往H.pylori根治成功(復(fù)查14C呼氣試驗陰性)的患者經(jīng)過一段時間后再次出現(xiàn)H.pylori感染(14C呼氣試驗陽性)。難以根除的定義為H.pylori感染的患者通過四聯(lián)療法治療2周后復(fù)查14C呼氣試驗仍為陽性，部分患者經(jīng)過藥物調(diào)整二次根除治療仍然失敗。因此，進(jìn)一步探究二者關(guān)系，我們設(shè)立初發(fā)組及復(fù)發(fā)組，并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)組的H.pylori感染率高于初發(fā)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。該結(jié)果進(jìn)一步證明了H.pylori感染參與了結(jié)直腸息肉的發(fā)生發(fā)展過程。

本研究中，結(jié)直腸息肉組、結(jié)直腸癌組的H.pylori感染率均高于正常對照組，呈遞增趨勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、性別、H.pylori感染均是結(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌的獨立危險因素。男性H.pylori感染率高于女性，且隨著年齡的增長，H.pylori感染率呈上升趨勢，這可能與接觸人群多、括約肌松弛、免疫功能下降等因素有關(guān)[13]。但不同部位、大小、數(shù)量、病理組織學(xué)類型的結(jié)直腸息肉患者其H.pylori感染無差異；結(jié)直腸癌的部位、大小、分期、病理類型與H.pylori感染無關(guān)。這與王韶英等[14-16]的研究結(jié)果一致。

目前H.pylori感染引起結(jié)直腸息肉、結(jié)直腸癌的機(jī)制尚未明確，結(jié)合既往文獻(xiàn)報道，考慮與以下因素相關(guān)：(1)高胃泌素血癥。感染H.pylori后，其可經(jīng)尿素酶水解尿素來增加體內(nèi)產(chǎn)氨，降低胃內(nèi) pH 酸度值，胃酸對胃竇G細(xì)胞負(fù)反饋作用減弱，導(dǎo)致高胃泌素血癥。升高的胃泌素不但具有調(diào)節(jié)胃酸分泌和刺激黏膜增生的作用，還可以促進(jìn)消化道腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[17-19]。(2)環(huán)氧合酶-2(COX-2)水平升高。H.pylori感染、胃泌素作用于腸上皮細(xì)胞可促進(jìn)COX-2形成，COX-2可能通過促進(jìn)原癌基因表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡等作用來促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展[20]。(3)炎癥刺激。有研究報道，結(jié)腸癌組織中的H.pyloriDNA陽性率高于正常組織，提示H.pylori可能對腸道有直接刺激作用[21]。H.pylori自身釋放的多種毒素，特別是空泡毒素A(Cag-A)引起的炎癥反應(yīng)可能是誘發(fā)結(jié)直腸腫瘤的原因。(4)腸道菌群失調(diào)。長期H.pylori感染引起的胃炎會導(dǎo)致腺體萎縮及胃酸減少，而胃酸減少可能導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，從而促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生。

本研究是以醫(yī)院為基礎(chǔ)的回顧性研究，故存有一定的局限性。第一，吸煙、飲酒、體質(zhì)量指數(shù)、飲食習(xí)慣、高脂血癥等是結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的影響因素，因缺乏相關(guān)資料，上述因素未納入研究，可能干擾研究結(jié)果。但既往有資料表明，調(diào)整上述混雜因素后，結(jié)果無改變[22]。第二，本研究的相關(guān)資料均是從既往病例中調(diào)取，臨床醫(yī)師、內(nèi)鏡醫(yī)師、病理醫(yī)師的不同可能使資料本身存在差異。第三，結(jié)直腸癌組病例數(shù)量較少，其統(tǒng)計結(jié)果可能會有偏差。第四，本研究采用血清學(xué)H.pylori抗體檢測H.pylori感染，未進(jìn)行定量檢測。下一步可以增加樣本量，排除混雜因素，同時采用14C呼氣試驗聯(lián)合血清學(xué)H.pylori抗體檢測等方式進(jìn)行定量測定，提高實驗的準(zhǔn)確性。

綜上所述，H.pylori感染可能與結(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌的發(fā)生具有密切關(guān)系，年齡、性別、H.pylori感染是結(jié)直腸息肉、結(jié)直腸癌發(fā)生的獨立危險因素。但H.pylori感染與結(jié)直腸息肉、結(jié)直腸癌的部位、大小、病理類型等因素?zé)o關(guān)。因此對于H.pylori感染患者，尤其是根除困難者，應(yīng)定期行腸鏡檢查；H.pylori陽性患者腸鏡發(fā)現(xiàn)息肉應(yīng)及時行內(nèi)鏡下治療。且根除H.pylori感染可能是結(jié)直腸息肉、結(jié)直腸癌更早期的預(yù)防手段之一。