陳 青，宣皓晨，王超凡，陳軍紅，李東野，徐通達(dá)

隨著人們生活方式改變及人口老齡化發(fā)展，我國人群高血壓患病率逐年升高，高血壓病人自身疾病知曉率、治療率和控制率分別為51.6%、45.8%和16.8%[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是危害人類健康的重要慢性疾病之一，患病率明顯升高，1980年我國T2DM患病率為0.67%，2013年為10.4%[2]。高血壓病人常合并糖代謝異常，我國24.3%的門診高血壓病人合并糖尿病，高血壓合并T2DM顯著增加病人心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)是臨床常見的心律失常，隨著年齡增長，AF發(fā)病率逐漸增高，一旦病人發(fā)生AF，存在極大的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，病人致殘率及致死率增加[4]。高血壓是發(fā)生AF的重要危險(xiǎn)因素，引起左心房壓力增高，從而導(dǎo)致心房間質(zhì)纖維化。炎性細(xì)胞浸潤與AF發(fā)生有關(guān)[5]。T2DM常是與AF共存的疾病，導(dǎo)致心房間質(zhì)纖維化，損害心肌細(xì)胞傳導(dǎo)束，減慢傳導(dǎo)速度，是AF發(fā)生的病理結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[6]。本研究回顧性觀察高血壓合并T2DM病人同時(shí)患有AF及AF亞組中陣發(fā)性心房顫動(dòng)(paroxysmal atrial fibrillation，PAF)、非陣發(fā)性心房顫動(dòng)(non paroxysmal atrial fibrillation，NPAF)病人生化指標(biāo)變化，探討高血壓合并T2DM病人發(fā)生AF的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性觀察2018年1月—2019年12月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診的高血壓合并T2DM病人506例(對(duì)照組)，高血壓合并T2DM同時(shí)發(fā)生AF病人512例(AF組)；同時(shí)將發(fā)生AF病人512例分為PAF組(248例)和NPAF組(264例)。高血壓符合《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》[1]制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，T2DM符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[2]制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，AF符合《老年人心房顫動(dòng)診治中國專家建議(2011)》[7]制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)具有AF發(fā)作時(shí)的心電圖。AF分類：PAF為發(fā)作時(shí)間<7 d，可自行終止或干預(yù)后終止；NPAF包括持續(xù)性心房顫動(dòng)(發(fā)作時(shí)間>7 d，經(jīng)治療后轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律)、長程持續(xù)性心房顫動(dòng)(發(fā)作時(shí)間>1 年)和永久性心房顫動(dòng)(經(jīng)醫(yī)生和病人協(xié)商后放棄恢復(fù)竇性心律)。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，病人或家屬知情同意。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 既往有先天性心臟病、心臟瓣膜病、甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病、肺源性心臟病、心包炎；急性心腦血管疾病(急性腦卒中、急性心肌梗死、急性心力衰竭)；合并嚴(yán)重肝腎功能損害；感染性疾??；糖尿病急性并發(fā)癥；近期合并創(chuàng)傷、手術(shù)；自身免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾??；其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等。

1.3 研究方法 記錄兩組臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)；合并危險(xiǎn)因素，包括吸煙史、飲酒史、高脂血癥、冠心病史；目前口服藥物，包括胰島素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑(CCB)類、利尿劑；入院后心臟彩超測(cè)定指標(biāo)，包括左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心房內(nèi)徑(LAD)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)；實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、肌酐(Scr)、總膽紅素(TBIL)、總膽汁酸(TBA)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腦鈉肽(BNP)及尿酸。

2 結(jié) 果

2.1 對(duì)照組與AF組臨床資料比較(見表1)

表1 對(duì)照組與AF組臨床資料比較

2.2 NPAF組和PAF組臨床資料比較(見表2)

表2 NPAF組和PAF組臨床資料比較

2.3 高血壓合并T2DM病人發(fā)生AF的Logistic回歸分析 將表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義指標(biāo)作為自變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析，探討高血壓合并T2DM病人發(fā)生AF的危險(xiǎn)因素。結(jié)果顯示：BMI、吸煙史、LAD、HbA1c及hs-CRP是高血壓合并T2DM病人發(fā)生AF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而LVEF、TC、LDL-C、TBIL是保護(hù)性因素。詳見表3。同時(shí)AF亞組行二元Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LVEDD、Scr是發(fā)生PAF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而LVEF、TBIL是保護(hù)性因素。詳見表4。BMI、SBP、LAD、HbA1c及hs-CRP是發(fā)生NPAF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而LVEF是保護(hù)性因素。詳見表5。

表3 高血壓合并T2DM病人發(fā)生AF的Logistic回歸分析

表4 高血壓合并T2DM病人發(fā)生PAF的Logistic回歸分析

表5 高血壓合并T2DM病人發(fā)生NPAF的Logistic回歸分析

2.4 應(yīng)用ROC曲線評(píng)價(jià)相關(guān)指標(biāo)預(yù)測(cè)高血壓合并T2DM病人發(fā)生AF的臨床價(jià)值 應(yīng)用ROC曲線預(yù)測(cè)高血壓合并T2DM病人發(fā)生AF的臨床價(jià)值，結(jié)果顯示，LVEF、LAD、TC、FBG及HbA1c可預(yù)測(cè)高血壓合并T2DM病人發(fā)生AF。詳見表6。

表6 各變量ROC曲線分析結(jié)果

3 討 論

AF是臨床常見的心律失常，2010年全球AF病人約3 350萬例，以每年500萬例的速度增長，患病率進(jìn)一步增加。AF病人發(fā)生心力衰竭、腦卒中和死亡明顯增加，20%～30%的缺血性腦卒中病人與AF直接相關(guān)[8]。高血壓合并T2DM是心血管疾病的高危因素，這類病人由于血壓增高引起左心房、左心室重構(gòu)及血糖代謝紊亂，導(dǎo)致心肌間質(zhì)纖維化，共同損害心肌細(xì)胞傳導(dǎo)束，進(jìn)而導(dǎo)致AF發(fā)生。高血壓合并T2DM病人常存在BMI、血脂、尿酸、尿蛋白過高等代謝性危險(xiǎn)因素，這些因素共同促進(jìn)并加重心血管事件發(fā)生和發(fā)展[1]。因此，本研究探討高血壓合并T2DM病人發(fā)生AF的相關(guān)危險(xiǎn)因素并分析預(yù)測(cè)因素，從而為改善預(yù)防措施及治療方案提供依據(jù)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吸煙史是高血壓合并T2DM病人發(fā)生AF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Zhu等[9]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于吸煙與AF的薈萃分析，共涉及286 217例病人，其中包括11 878例AF病人，結(jié)果顯示，吸煙者AF發(fā)病率更高(RR=1.23，P<0.05)，戒煙可減少AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但不能完全消除。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AF組吸煙比例較對(duì)照組顯著增高，且吸煙是高血壓合并T2DM病人發(fā)生AF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，證實(shí)了吸煙可影響AF的發(fā)生發(fā)展。吸煙通過提高交感神經(jīng)興奮性，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和血液高凝狀態(tài)等機(jī)制增加冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但吸煙影響AF發(fā)生的機(jī)制尚未明確，目前仍在探討之中。

隨著生活質(zhì)量改善，超重和肥胖人數(shù)增加，嚴(yán)重威脅人類健康。Wang等[10]調(diào)查顯示，肥胖可增加新發(fā)AF的可能，BMI每增加1個(gè)單位，新發(fā)AF增加4%。肥胖增加AF風(fēng)險(xiǎn)的作用機(jī)制尚未完全明確，肥胖可增加病人心房容積并導(dǎo)致心房間質(zhì)纖維化，與AF病人心房重構(gòu)有關(guān)，從而增加AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。肥胖病人血容量增加、左室舒張功能減低、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活引起心肌結(jié)構(gòu)改變和心肌電生理異常，均可能是肥胖引起AF的機(jī)制[10]。本研究結(jié)果顯示，AF組BMI高于對(duì)照組，且NPAF組BMI高于PAF組；同時(shí)，BMI升高是高血壓合并T2DM病人發(fā)生AF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與上述研究結(jié)果一致。

LAD增大是AF發(fā)生的主要因素之一，而AF發(fā)生進(jìn)一步導(dǎo)致心房舒縮功能喪失，因此，LAD擴(kuò)大與AF的發(fā)生相互促進(jìn)。左室收縮功能障礙與AF有關(guān)，LVEF<40%是CHA2DS2VASc評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)之一。左室收縮功能障礙與AF之間存在惡性循環(huán)，福雷明漢研究顯示，AF可預(yù)測(cè)心力衰竭發(fā)展[11]。一項(xiàng)研究對(duì)1 066例非瓣膜性AF病人進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示左室中度、重度收縮功能障礙與非瓣膜性AF顯著相關(guān)[RR=2.5，95%CI(1.5，4.4)，P<0.01][12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AF組LAD高于對(duì)照組，LVEF低于對(duì)照組，且LAD是高血壓合并T2DM病人發(fā)生AF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，LVEF是保護(hù)性因素，證實(shí)了上述觀點(diǎn)。

血脂異常和AF之間的關(guān)系仍存在爭議，尚無一致結(jié)論。Annoura 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，TC和LDL-C水平與AF發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)。另一項(xiàng)研究顯示，與非AF病人比較，AF病人TC降低(P<0.05)，但LDL-C比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[14]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，AF組TC和LDL-C較低，TG較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且AF亞組中也得到類似的結(jié)果。同時(shí)結(jié)果顯示，TC和LDL-C是高血壓合并T2DM病人發(fā)生AF的保護(hù)性因素。血脂異常與AF關(guān)系的機(jī)制尚未明確，有研究顯示，年齡增大與血脂改變，進(jìn)而改變心房結(jié)構(gòu)與心房電生理可能是AF發(fā)生的原因之一[15]。

HbA1c是臨床評(píng)估長期血糖控制情況的金標(biāo)準(zhǔn)，是決定是否需要調(diào)整治療方案的重要依據(jù)[2]。本研究結(jié)果顯示，高血壓合并T2DM病人發(fā)生AF時(shí)HbA1c明顯升高。高血糖通過炎癥、晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)增加、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1高表達(dá)和縫隙連接蛋白Cx40、Cx43表達(dá)改變引起心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，進(jìn)而引起心房電重構(gòu)。高血糖通過影響神經(jīng)血液供應(yīng)，進(jìn)而激活氧化還原途徑并可能影響細(xì)胞代謝，導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)重構(gòu)，T2DM病人心房氧化應(yīng)激增加及連接蛋白重構(gòu)均可影響心房重構(gòu)進(jìn)程，促進(jìn)AF發(fā)生和發(fā)展[16]。HbA1c是AF病人NPAF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此，降低HbA1c水平可能降低AF特別是NPAF發(fā)生。炎癥反應(yīng)和AF之間的關(guān)系復(fù)雜，有研究發(fā)現(xiàn)，炎性因子可能參與AF發(fā)生。Witztum等[17]研究表明，AF病人炎性因子如C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-1β、IL-8和IL-10水平較高，同時(shí)可預(yù)測(cè)AF發(fā)生及AF消融術(shù)后病人預(yù)后。本研究結(jié)果表明，AF組FBG、HbA1c及hs-CRP水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且HbA1c及hs-CRP是AF病人NPAF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)；AF組TBIL水平低于對(duì)照組(P<0.05)，對(duì)AF發(fā)生具有保護(hù)作用。TBIL可降低心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)已得到證實(shí)，但目前關(guān)于TBIL與AF研究較少，發(fā)生機(jī)制尚未明確，膽紅素對(duì)AF的保護(hù)作用可能與TBIL的抗氧化及抗炎作用相關(guān)。

本研究對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示，LVEF、TC及FBG的曲線下面積<0.7，提示預(yù)測(cè)AF發(fā)生的臨床價(jià)值一般。LAD及HbA1c的曲線下面積均>0.7，可一定程度預(yù)測(cè)高血壓合并T2DM病人AF的發(fā)生。綜上所述，高血壓合并T2DM病人發(fā)生AF受到多種因素影響，BMI、吸煙史、LAD、HbA1c、hs-CRP是AF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，LVEF、TC、LDL-C、TBIL是AF發(fā)生的保護(hù)性因素。臨床根據(jù)病人是否存在發(fā)生AF的危險(xiǎn)因素進(jìn)行個(gè)體化臨床干預(yù)或生活方式指導(dǎo)，從而減少AF發(fā)生。但本研究存在局限性，如樣本均來自住院病人，存在一定的選擇偏倚，確切結(jié)論仍需大樣本、多中心研究進(jìn)一步明確。