龐俏茹，吳 丹，龐卓超，安宏亮，梁 彤

(佛山市中醫(yī)院，廣東 佛山 528000)

卵巢儲備功能下降(DOR)是指卵巢皮質(zhì)區(qū)內(nèi)卵泡生長、發(fā)育并形成可受精卵泡的能力減弱，卵母細(xì)胞的質(zhì)量出現(xiàn)下降的一類疾病。因生殖能力提前出現(xiàn)衰退，該類患者常表現(xiàn)出與自身年齡不符合的圍絕經(jīng)期癥狀，表現(xiàn)為月經(jīng)過少、月經(jīng)后期，性激素水平異常，若不加干預(yù)，可造成病情進(jìn)展，1～6年內(nèi)可發(fā)展成卵巢早衰[1-3]。因此，促進(jìn)月經(jīng)規(guī)律恢復(fù)，調(diào)節(jié)性激素水平對提高DOR患者卵巢儲備功能和改善患者臨床預(yù)后具有重要意義。目前西醫(yī)對DOR的治療以激素替代為主，能夠誘導(dǎo)建立周期性的月經(jīng)，但停藥后病情易反復(fù)發(fā)作，長期使用容易增加激素依賴性腫瘤疾病的發(fā)生風(fēng)險[4-5]。中醫(yī)藥對婦女病的研究有著悠久的歷史，其治療以辨證論治和整體觀念為指導(dǎo)，對患者的下丘腦-垂體-卵巢軸功能進(jìn)行整體調(diào)控，能夠顯著增強(qiáng)卵巢對促性腺激素的反應(yīng)力，促進(jìn)卵巢功能改善或恢復(fù)[6-7]。本研究根據(jù)DOR導(dǎo)致月經(jīng)后期、過少腎虛血瘀證的特點(diǎn)，以補(bǔ)腎活血調(diào)經(jīng)為治法，組方補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)湯，觀察本方聯(lián)合激素替代療法對患者卵巢功能和內(nèi)分泌激素的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[8]相關(guān)規(guī)定：①月經(jīng)周期第3天檢測抗苗勒氏管激素(AMH)水平<1.1 ng/L，促卵泡激素(FSH)水平10～40 IU/L，雙側(cè)卵巢基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)目(AFC)≤5個；②既往月經(jīng)史正常，近期出現(xiàn)明顯的月經(jīng)稀少，伴有潮熱汗出、易怒煩躁、性欲降低等圍絕經(jīng)期表現(xiàn)，持續(xù)時間超出2個月經(jīng)周期。中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]和《中醫(yī)婦科學(xué)》[10]中對“月經(jīng)后期”和“月經(jīng)過少”的擬定，辨證為腎虛血瘀證：月經(jīng)量變少，月經(jīng)延后，經(jīng)色黯淡，夾帶血塊，小腹疼痛，腰骶酸痛，潮熱汗出，耳鳴頭暈，性欲下降；舌質(zhì)紫黯或淡，舌邊有瘀斑，脈沉澀或沉細(xì)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述DOR、月經(jīng)后期、月經(jīng)過少診斷標(biāo)準(zhǔn)和腎虛血瘀證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，年齡22～40周歲，近3個月未使用激素類藥物，患者自愿參加臨床研究，簽署書面知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 合并先天性生殖器官發(fā)育不良及由后天因素引起的生殖器官結(jié)構(gòu)異常者，由卵巢切除術(shù)引起的DOR患者，由多囊卵巢綜合征、輸卵管疾病、垂體腫瘤等引起的月經(jīng)紊亂者，合并心、腦、腎、肝、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病者，合并認(rèn)知功能障礙或精神異常者，哺乳期女性，對本研究藥物有變態(tài)反應(yīng)者，治療依從性較差者。

1.4一般資料 選擇2018年6月—2019年6月在佛山市中醫(yī)院診治的90例DOR導(dǎo)致的月經(jīng)后期、過少患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：觀察組45例，年齡23～40(34.5±2.9)歲；病程(1.3±0.5)年(4個月～2年)；初潮年齡11～15(13.1±1.1)歲。對照組45例，年齡22～39(34.7±2.8)歲；病程(1.2±0.5)年(4個月～2年)；初潮年齡12～15(13.3±0.9)歲。2組患者性別、年齡、初潮年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理要求。

1.5治療方法 對照組患者均口服克齡蒙(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，國藥準(zhǔn)字J20171040)，每日服用1次，每月月經(jīng)第5天重復(fù)給藥，以21 d為1個療程，連續(xù)服用3個月經(jīng)周期。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)湯口服治療，藥物組成：山藥、莬絲子各20 g，炙黃芪、白芍、補(bǔ)骨脂、當(dāng)歸、益母草各15 g，山茱萸、丹參、熟地黃、川芎、香附、甘草各10 g。冷水浸泡半小時，煎藥時的水面高出中藥5 cm，武火煮沸，再改為小火慢煎半小時，復(fù)煎半小時，濃縮過濾兩袋藥液，每袋100 mL。于月經(jīng)第5天開始服用，早晚各服用1袋，以21 d為1個療程，連續(xù)服用3個月經(jīng)周期。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1中醫(yī)癥狀評分 參照文獻(xiàn)[9]中對腎虛血瘀證主要癥狀(月經(jīng)量變少、月經(jīng)延后、色暗有塊、小腹疼痛、腰骶酸痛、性欲下降)進(jìn)行量化評分，按照癥狀無、輕、中、重分別記0分、1分、2分、3分。

1.6.2月經(jīng)出血量 使用月經(jīng)失血圖法評估2組治療前后的月經(jīng)出血量，統(tǒng)一使用長度為230 mm的衛(wèi)生巾，統(tǒng)計患者使用衛(wèi)生巾的數(shù)量與丟失血塊的數(shù)量。血染面積評分方法：血染面積小于衛(wèi)生巾整體面積的1/3，記1分；血染面積占衛(wèi)生巾整體面積的1/3～3/5，記5分；血染面積大于衛(wèi)生巾整體面積的3/5，記20分。血塊評分方法：血塊小于1元硬幣，記1分；血塊表面積≥1元硬幣，記5分。月經(jīng)出血量評分方法：血染面積評分與血塊評分之和，月經(jīng)出血量評分1.25分對應(yīng)1 mL月經(jīng)量，月經(jīng)出血量評分小于37分對應(yīng)月經(jīng)量小于30 mL。

1.6.3性激素水平 月經(jīng)結(jié)束第3～4天采集患者的空腹外周靜脈血，分離血清，使用電化學(xué)發(fā)光法檢測FSH、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)水平，計算FSH/LH。

1.6.4卵巢功能 月經(jīng)干凈后，于卵泡早期采用陰道三維超聲檢查，記錄卵巢直徑、卵巢體積及AFC。卵巢直徑=雙側(cè)卵巢三個切面數(shù)值的平均數(shù)，卵巢體積=卵巢直徑最大長度×最大寬度×最大高度×π/6，AFC=雙側(cè)卵巢測定值的均值。

1.6.5臨床療效 參照文獻(xiàn)[9]擬定標(biāo)準(zhǔn)，治愈：月經(jīng)量和月經(jīng)周期恢復(fù)正常，臨床癥狀大部分消失，療效維持超過3個月經(jīng)周期，療效指數(shù)≥95%；顯效：月經(jīng)量和月經(jīng)周期接近正常水平，臨床癥狀得到顯著改善，療效維持超過3個月經(jīng)周期，療效指數(shù)70%～94%；有效：月經(jīng)量有所增加，月經(jīng)錯后時間縮短，但月經(jīng)周期未達(dá)到顯效水平，臨床癥狀出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，但維持時間小于3個月經(jīng)周期，療效指數(shù)30%～69%；無效：月經(jīng)量和月經(jīng)周期未得到改善，療效指數(shù)不足30%。療效指數(shù)采用尼莫地平法計算，治愈率+顯效率+有效率=總有效率。

1.6.6治療安全性 統(tǒng)計2組治療過程中的不良反應(yīng)。

1.6.7隨訪 治療結(jié)束后對患者進(jìn)行為期6個月隨訪，統(tǒng)計患者病情有無加重或復(fù)發(fā)。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較 與治療前比較，2組月經(jīng)量變少、月經(jīng)延后、色暗有塊、小腹疼痛、腰骶酸痛、性欲下降評分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組治療后上述各評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

2.22組治療前后月經(jīng)出血量比較 與治療前比較，2組血染面積評分、血塊評分、月經(jīng)出血量評分均明顯升高(P均<0.05)，且觀察組治療后均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組治療前后性激素水平比較 與治療前比較，2組FSH、LH、FSH/LH水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組(P均<0.05)；2組E2水平均升高(P均<0.05)，且觀察組明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表1 2組卵巢儲備功能下降月經(jīng)后期、過少患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較分)

組別例數(shù)小腹疼痛治療前治療3個月經(jīng)周期后腰骶酸痛治療前治療3個月經(jīng)周期后性欲下降治療前治療3個月經(jīng)周期后觀察組452.17±0.380.75±0.25①②2.19±0.360.79±0.19①②2.28±0.380.78±0.24①②對照組452.20±0.391.30±0.42①2.21±0.351.26±0.21①2.30±0.351.24±0.26①

表2 2組卵巢儲備功能下降月經(jīng)后期、過少患者治療前后月經(jīng)出血量比較分)

表3 2組卵巢儲備功能下降月經(jīng)后期、過少患者治療前后性激素水平比較

2.42組治療前后卵巢功能比較 與治療前比較，2組卵巢直徑、卵巢體積及AFC個數(shù)均明顯增加(P均<0.05)，且觀察組治療后均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組卵巢儲備功能下降月經(jīng)后期、過少患者治療前后卵巢功能比較

2.52組治療后臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組卵巢儲備功能下降月經(jīng)后期、過少患者治療3個月經(jīng)周期后療效比較 例(%)

2.62組治療安全性比較 2組治療過程中，觀察組有1例發(fā)生腹瀉，對照組有4例發(fā)生惡心反應(yīng)，1例發(fā)生胃痛。2組患者均未出現(xiàn)異常陰道流血、乳房疼痛等不良反應(yīng)。治療前后血常規(guī)、肝功能、尿常規(guī)、腎功能等安全性指標(biāo)未發(fā)生明顯異常。

2.72組隨訪復(fù)發(fā)情況比較 治療結(jié)束后6個月隨訪中，2組治愈者均未出現(xiàn)病情加重或復(fù)發(fā)。顯效者中，對照組中有4例出現(xiàn)月經(jīng)量減少并伴有月經(jīng)延后，繼續(xù)使用克齡蒙治療；觀察組無病情復(fù)發(fā)者。有效者中，觀察組和對照組分別有2例和5例出現(xiàn)中醫(yī)癥狀。

3 討 論

DOR的病因十分復(fù)雜，目前研究認(rèn)為可能與年齡、醫(yī)源性因素、遺傳因素、自身免疫代謝因素、環(huán)境因素、心理因素及生活習(xí)慣等有關(guān)[11]。DOR患者常伴有下丘腦-垂體-性腺軸功能衰退，引起性激素水平異常，尤其以雌激素合成量減少，F(xiàn)SH、LH及FSH/LH升高為主要表現(xiàn)。月經(jīng)后期和月經(jīng)過少是DOR患者病程早期的重要特征，前者是指月經(jīng)周期向后延遲1周以上，甚至3～5個月行經(jīng)1次，持續(xù)2個月經(jīng)周期以上；后者是指月經(jīng)周期無異常，但月經(jīng)量顯著減少，甚或點(diǎn)滴即凈，或經(jīng)行時間小于2 d，持續(xù)2個月經(jīng)周期以上。月經(jīng)后期與月經(jīng)過少若不給予任何治療，易發(fā)展為閉經(jīng)、卵巢早衰等。卵巢儲備功能直接關(guān)系到月經(jīng)量和月經(jīng)周期的正常與否[12]。陰道三維超聲能夠直觀、準(zhǔn)確的觀察到卵巢功能情況，DOR患者的卵巢體積會明顯減小，AFC數(shù)量明顯減少，通常卵巢體積小于3 cm3、AFC數(shù)量不足5個被認(rèn)為卵巢儲備功能不足，卵巢反應(yīng)性下降[13]。激素替代療法是西醫(yī)臨床治療DOR的主要方法，克齡蒙是常見的治療藥物，其能夠緩解圍絕經(jīng)期臨床癥狀，促進(jìn)排卵，對卵巢功能具有較好的保護(hù)作用，但該藥在治療過程中易引起陰道流血、乳房疼痛等不適癥狀，且整體有效率小于75%[14]。

DOR歸屬中醫(yī)“月經(jīng)過少”“絕經(jīng)前后諸證”“血枯”等疾病范疇。中醫(yī)認(rèn)為，腎主生殖，為天癸之源。若腎氣充沛，通達(dá)于沖任和胞宮二脈，天癸產(chǎn)生，血海沖盛，則月事應(yīng)時而下。若腎氣匱乏，天癸不足，則經(jīng)血無以化源，導(dǎo)致沖任二脈血海虧虛，引發(fā)月經(jīng)量減少、經(jīng)閉等癥。另外，腎氣虧虛，腎精不足，導(dǎo)致氣血運(yùn)行無力，久而引起氣血運(yùn)行失暢，瘀血形成，阻于沖任二脈與胞宮之中，引發(fā)月經(jīng)過少或月經(jīng)延遲。故辨證為腎虛血瘀證，治宜補(bǔ)腎為主，兼顧活血調(diào)經(jīng)。補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)湯中，莬絲子、炙黃芪合用作君藥，其中莬絲子既能補(bǔ)腎陰，又能益腎陽，具有補(bǔ)陰而不膩，補(bǔ)陽而不燥的優(yōu)勢；黃芪固表益氣、補(bǔ)氣養(yǎng)血。山藥、山茱萸、補(bǔ)骨脂、熟地黃合用作臣藥，山藥補(bǔ)氣養(yǎng)血、固腎益精；山茱萸溫補(bǔ)腎陽、滋補(bǔ)腎陰，能促使陰陽調(diào)和，誘導(dǎo)排卵；補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎助陽、固精縮尿；熟地黃滋陰養(yǎng)血、益精填髓。諸藥合用能協(xié)助君藥增強(qiáng)補(bǔ)肝益腎、養(yǎng)血生精之功，正對本病腎氣虧虛之本。白芍、當(dāng)歸、益母草、丹參、川芎、香附合用作佐藥，白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、柔肝止痛；當(dāng)歸活血補(bǔ)血、調(diào)經(jīng)止痛；益母草活血祛瘀、調(diào)經(jīng)止痛；丹參活血化瘀、通經(jīng)止痛；川芎活血祛瘀、行氣止痛；香附調(diào)經(jīng)止痛、行氣開郁。甘草調(diào)和諸藥為使。全方補(bǔ)腎中藥與活血中藥相互配伍，共奏補(bǔ)腎益精、活血調(diào)經(jīng)之功，能夠促使陰平陽秘，氣血通調(diào)，腎-天癸-沖任-胞宮軸功能穩(wěn)定，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)月經(jīng)自調(diào)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪、山茱萸具有抗氧化、保護(hù)細(xì)胞不受自由基損傷、延緩衰老及增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用[15-16]；補(bǔ)骨脂中的補(bǔ)骨脂素等有效成分能夠影響雌激素受體而發(fā)揮雌激素樣作用[17]；白芍具有提高免疫力、鎮(zhèn)痛、促進(jìn)雌激素分泌的活性，常用于治療痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)等常見婦科病[18]；益母草能夠調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜內(nèi)雌激素受體水平，對痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)有確切的治療作用[19]；香附具有明顯的雌激素作用，能夠促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞增殖，可作為激素治療的替代藥物[20]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的中醫(yī)癥狀積分均明顯低于對照組，性激素水平、卵巢功能指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對照組，治療總有效率明顯高于對照組，治療結(jié)束后6個月隨訪結(jié)果明顯優(yōu)于對照組，2組患者均未出現(xiàn)異常陰道流血、乳房疼痛等藥物不良反應(yīng)。提示補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)湯聯(lián)合克齡蒙治療卵巢儲備功能下降月經(jīng)后期、過少，能夠顯著增加月經(jīng)出血量，減輕癥狀，可明顯調(diào)節(jié)內(nèi)分泌性激素水平，改善卵巢功能，短期療效較單純西醫(yī)治療更加穩(wěn)定。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。