張 宏 鄺浩斌 覃紅娟 汪 敏 吳 迪 陳澤瑩 袁 園 馮治宇

耐多藥肺結核（MDR-TB）是人類戰(zhàn)勝結核病的最大障礙之一。根據(jù)2019年《WHO全球結核病報告》，全球估算利福平耐藥結核病患者數(shù)約48.4萬，其中MDR-TB患者約占78%，中國約為6.6萬，占MDR-TB的14%［1］。利奈唑胺（Lzd）是噁唑烷酮類抗生素，對MDR-TB菌有殺菌效果，是治療MDR-TB的有力武器。WHO于2018年12月和2019年3月分別發(fā)布了《MDR/RR-TB治療指南》和《耐藥結核病整合版治療指南》，將治療MDR-TB的二線藥物按重新分為3組。Lzd作為最有效的耐多藥肺結核治療藥物之一被列為A組，并被指出其可降低耐藥結核病患者復發(fā)風險和死亡風險［2］［3］。使用 Lzd的 MDR-TB患者，其痰菌陰轉機會及陰轉時間均發(fā)生變化［4］。因此，筆者認為研究含Lzd方案的患者的不同時期的痰菌結果對治療結局的預測效果有重要的意義。本研究通過收集MDR-TB患者不同月份痰涂片和痰培養(yǎng)結果，研究痰菌結果對治療結局的預測作用，并通過統(tǒng)計分析篩選出較優(yōu)的預測指標。

1 對象與方法

1.1 對象

病例來源我院肺結核科2014年10月1日—2017年11月1日根據(jù)WHO《耐藥結核病規(guī)劃管理指南2008年緊急修訂版》［5］中的診斷標準確診為MDR-TB的患者共51例。

1.2 治療方案

患者的治療方案需經過MDR-TB專家組討論通過，治療方案參考《2014WHO耐藥結核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》中推薦的方案［6］，選用的藥物為利奈唑胺（Lzd）、阿米卡星（Am）、卷曲霉素（Cm）、吡嗪酰胺（Z）、左氧氟沙星（Lfx）、莫西沙星（Mfx）、環(huán)絲氨酸（Cs）、氯法齊明（Cfz）、丙硫異煙胺（Pto）、乙胺丁醇（E）、對氨基水楊酸（Pas）、對氨基水楊酸異煙肼（Pa），背景方案為：6Am（Cm）-Z-Lfz（Mfx）-Cs（Cfz）-Pto/18Z-Lfz（Mfx）-Cs（Cfz）-Pto，總療程 24個月，替代藥物（E、Pas、Pa），根據(jù)患者藥敏情況替代背景方案中的藥物。在背景方案的基礎上，加用Lzd。在整個治療期間的任何時間點，若患者出現(xiàn)Lzd導致的嚴重不良反應，或患者主觀上表示不同意繼續(xù)使用Lzd，均應停藥，否則Lzd治療持續(xù)至背景方案結束。

1.3 監(jiān)測及記錄項目

①治療前和治療中，每1個月行痰涂片、痰分枝桿菌培養(yǎng)、每2個月復查X線胸片，必要時行胸部CT明確病灶及空洞的變化。②治療前和治療中，每月復查血、尿常規(guī)和肝、腎功能。若檢查結果異常應予以相應處理，并增加檢查頻率，直至正常為止。③治療前和治療中進行詳細觀察臨床癥狀及體征的變化，及時記錄給藥情況、藥物不良反應及處理情況。④糖尿病患者每月復查空腹血糖，乙型肝炎病毒攜帶者每3月復查病毒定量，使用丙硫異煙胺或使用對氨基水楊酸者每6個月復查促甲狀腺激素。⑤合并支氣管結核的患者視病情擇期復查纖維支氣管鏡。

1.4 觀察項目

觀察51例患者治療過程中的痰涂片、痰培養(yǎng)結果，胸片及胸部CT檢查結果、治療中的不良反應、最終的治療結局。

1.5 研究的相關定義

1.5.1 治愈 符合下列條件之一：①完成療程，并且無證據(jù)顯示治療失敗，而且強化期后最少連續(xù)3次痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30日［7］。

1.5.2 完成療程 完成規(guī)定的療程，并且無證據(jù)顯示治療失敗，但強化期后沒有達到最少連續(xù)3次痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30日。

成功治療：包括治愈和完成療程［7］。

1.5.3 治療失敗 符合下列條件之一：①治療最后12個月5次痰培養(yǎng)有2次或2次以上陽性；②治療最后3次痰培養(yǎng)有任何一次是陽性。③治療期間患者死亡［8］。

1.5.4 丟失 由于各種原因導致治療中斷連續(xù)2個月以上。

1.5.5 死亡 在治療過程中患者由于任何原因導致的死亡。

1.5.6 退出 由于各種原因未完成背景方案者定義為退出，退出者繼續(xù)按MDR-TB治療原則治療，但不再收集相關資料，也不納入統(tǒng)計分析。

1.5.7 靈敏度 MDR-TB中痰菌陰轉人數(shù)在成功治療人數(shù)中所占的比例。

1.5.8 特異度 MDR-TB中痰菌未陰轉人數(shù)在治療失敗人數(shù)中所占的比例。

1.5.9 MDR-TB痰菌陰轉 連續(xù)2次間隔至少30天的痰菌結果均為陰性，首次痰菌陰轉的痰標本采集日期即為痰菌陰轉日期，若此后痰菌復陽，則退出痰菌陰轉病例。

1.6 痰抗酸桿菌涂片、痰分枝桿菌培養(yǎng)及藥敏試驗 三項細菌學檢查均由廣州市胸科醫(yī)院檢驗科進行。痰涂片使用萋爾-尼爾遜抗酸染色法，分枝桿菌培養(yǎng)使用BD公司的液體培養(yǎng)儀培養(yǎng)，菌種鑒定確定為結核分枝桿菌，采用比例法行藥物敏感試驗。

1.7 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 19.0統(tǒng)計學分析軟件，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。計量資料的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（25%分位數(shù)，75%分位數(shù)）M（Q1，Q3）表示。通過卡方檢驗計算不同月份痰菌結果與治療結局OR值；通過擬合痰菌結果對治療結局預測作用的ROC曲線，比較其曲線下面積，評價不同月份痰菌結果對治療結局的預測效率。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 一般資料

確診MDR-TB患者51例，男33例，女19例，（M/F=1.74/1）。年齡19～71歲，平均（39.3±11.8）歲，基礎疾病為2型糖尿病10例，乙型病毒性肝炎表面抗原攜帶者2例，慢性肺源性心臟病5例，支氣管擴張24例；并發(fā)癥為支氣管結核18例結核性胸膜炎19例，治療期間行單側肺葉切除術2例。至研究結束，丟失3例（5.8%），退出1例（1.9%）；其余47例完成研究，并進行下面的統(tǒng)計分析。

2.2 總體情況

47例患者共成功治療40例；失敗7例，失敗中包括2例死亡；成功率85.1%，失敗率：14.9%，死亡率4.3%。

2.3 影像學轉歸情況

47例患者影像學好轉42例，惡化5例；好轉率89.4%，惡化率10.6%。

2.4 不同月份痰菌陰轉率

以痰涂片法及痰培養(yǎng)法檢測MDR-TB患者，痰涂片法三月末、六月末、九月末、十二月末的陰轉例數(shù)及陰轉率為 28（59.5%）、33（70.2%）、37（78.7%）、40（85.1%）；痰培養(yǎng)法三月末、六月末、九月末、十二月末的陰轉例數(shù)及陰轉率為 27（57.4%）、34（72.3%）、37（78.7%）、40（85.1%）。

2.5 不同月份痰菌結果預測治療結局的靈敏度及特異度

各個月份痰菌陰轉者治療結局均優(yōu)于痰菌未陰轉者，見表1。各個月份痰菌陰轉對于治療結局預測的靈敏度、陽性預測值均較高，其中靈敏度隨著痰菌月份的遞增其遞增，見表2。

2.6 ROC曲線法分析不同月份痰涂片及痰培養(yǎng)陰轉的預測效率

痰涂片法三月末、六月末、九月末、十二月末的陰轉的ROC曲線下面積及其95%CI分別為0.766（0.587～0.945）、0.745（0.535～0.954）、0.795（0.585～1.000）、0.832（0.000～1.000），P值分別為0.026、0.041、0.014、0.005。見圖1。痰培養(yǎng)法三月末、六月末、九月末、十二月末的陰轉的ROC曲線下面積及其95%CI分別為0.741（0.558～0.925）、0.757（0.548～0.966）、0.795（0.585～1.000）、0.832（0.000～1.000），P值分別為0.044、0.031、0.014、0.005。見圖2。

表1 不同月份痰菌陰轉與治療結局之間的關系

表2 不同月份痰菌陰轉對治療結局的預測效果 ［%（95%CI）］

圖1 痰涂片陰轉預測治療結局ROC曲線下面積

2.6 Lzd導致的藥物不良反應情況

47例患者中發(fā)生Lzd導致的不良反應共91例次，包括周圍神經炎27例次，惡心15例次，骨髓抑制3例次，視神經病11例次，肝損傷4例次，腹痛2例次，頭痛5例次，失眠5例次，頭暈4例次，牙齒變黑9例次，瘙癢2例次，關節(jié)痛8例次，抽搐1例次。未出現(xiàn)導致死亡或器官功能衰竭的嚴重不良反應。

圖2 痰培養(yǎng)陰轉預測治療結局ROC曲線下面積

3 討論

MDR-TB的診療是我國結核病防控工作的重中之重。李春燕等作者研究發(fā)現(xiàn)，106例初治患者中痰培養(yǎng)藥敏試驗提示利福平、異煙肼均耐藥的共有7例，其中6例PCR熔解曲線法檢測利福平、異煙肼均耐藥。36例復治患者中痰培養(yǎng)藥敏試驗示利福平、異煙肼均耐藥的有15例，其中6例PCR熔解曲線法檢測利福平、異煙肼均耐藥［9］。蘇雯婕等作者研究發(fā)現(xiàn)，63例培養(yǎng)陽性患者中，藥敏顯示利福平敏感的34例，耐藥的29例，其中27例同時對異煙肼耐藥［10］。上述作者的研究提示，我國MDR-TB的發(fā)病率相對較高，因此對人民群眾的危害也比較大。MDR-TB主要有五個方面的危害。①MDR-TB的傳播時間比較長，而且耐多藥的患者都是屬于傳染源。容易傳染身邊的密切接觸者。②耐多藥結核病治療的周期很長，至少是18個月到20個月，對于患者來說是非常痛苦的，不容易堅持。③因為MDR-TB療程長，藥品的品種多，治療的費用就非常的高，比普通的結核病至少要高一百倍以上，所以對于大多數(shù)患者來說經濟壓力是很大的。④因為治療的時間長，藥品多，相應的不良反應發(fā)生率就高，很容易導致肝腎功能、聽力、視力、關節(jié)等多個臟器及系統(tǒng)的損傷。⑤MDR-TB的治愈率不高，全球有50%左右的治愈率，就是規(guī)范的治療，也可能治療失敗。治療失敗之后，就進一步產生更廣泛的耐藥，對患者的身心、家庭各方面都是非常大的打擊。而Lzd等新一代抗結核藥物的使用，為MDRTB的治療帶來了希望。Agyeman AA等作者發(fā)現(xiàn)，使用含Lzd的方案治療的耐多藥肺結核患者，其治療成功率達到77.36%，遠超其他抗結核方案的治療成功率［11］。而為含Lzd的耐多藥肺結核治療方案尋找一個優(yōu)秀的預測治療結局的方法，成為臨床醫(yī)師的迫切需要。

一個優(yōu)秀的預測治療結局的方法，對于提高診療的成功率至關重要。痰涂片法和痰培養(yǎng)法是肺結核診療過程中最普遍的預測結局的方法。但不同月份痰菌結果的預測效果有所差異。耐多藥肺結核檢查痰菌的最重要時間節(jié)點一般為六月末。六月末痰培養(yǎng)未陰轉則視為治療失敗［7］。但本研究的結果顯示，十二月末痰培養(yǎng)陰轉對治療結局預測的靈敏度及特異度為91.5及88.4，優(yōu)于六月末的86.5及80.0。另一方面，痰菌陰轉與治療結局的ORC曲線研究顯示，九月末及十二月末痰涂片陰轉與治療成功結局的ORC曲線下面積為0.795及0.832，優(yōu)于六月末的ORC曲線下面積0.745。九月末及十二月末痰培養(yǎng)陰轉與治療成功結局的ORC曲線下面積為0.795及0.832，優(yōu)于六月末的ORC曲線下面積0.757。而且，痰涂片法和痰培養(yǎng)法的ORC曲線圖顯示十二月末的曲線均最靠近左上角，之后依次為九月末六月末。綜合上述結果，提示痰菌陰轉預測治療結局的能力由高至低排序為十二末、九月末、六月末。十二月末的痰培養(yǎng)陰轉是最優(yōu)的治療結局預測指標。本研究發(fā)現(xiàn)含Lzd方案治療MDR-TB的成功率、影像學好轉率、不良反應發(fā)生率與國內同類研究相似［12］。

Lzd是目前公認的治療MDR-TB的最重要藥物之一［13］。不含 Lzd治療方案的 MDR-TB治愈率僅有54%左右，含Lzd的治療方案MDR-TB治愈率提高至80%左右，后者的治療效果明顯提高［4］。本研究發(fā)現(xiàn)痰菌預測治療結局最優(yōu)時間點為十二月末，較既往慣用的時間點有所推后。該變化主要是由于Lzd具有強大的殺菌能力，使治療中期的痰菌陰轉率有所提高。Lzd是一種抑制蛋白合成的殺菌藥［14-19］，與其他抗結核藥物無交叉耐藥，對快速增殖期和靜止期菌群均有抗菌作用。Lzd的藥效學研究發(fā)現(xiàn)其最低抑菌濃度低、防突變濃度低、藥時曲線下面積高的特點，因此不易發(fā)生耐藥［20-23］。所以即使六月末或九月末痰菌仍陽性的患者，堅持用藥至十二月末，仍有機會痰菌陰轉，最后達到成功治療。因此使用十二月末的痰菌結果預測治療結局更為準確。

值得注意的是，患者的治療結局是藥物、結核菌、患者、醫(yī)護等多方面因素共同作用的結果［24］。痰菌結果只是反映結核菌方面因素，單獨使用痰菌結果作出預測欠缺全面性。臨床醫(yī)師應根據(jù)痰菌陰轉情況、藥敏情況、用藥史、基礎疾病、影像學改變、服藥的依從性等多個方面因素綜合考慮，進而作出治療結局的預測。

本研究的局限性：本研究來源于我院結核科的患者，多來自廣州周邊地區(qū)，存在地域局限性。而且本研究病例數(shù)量偏少，在統(tǒng)計學上可能會發(fā)生偏倚。