杜麗虹，李菁

大血管血管炎(large vessel vasculitis, LVV)主要包括大動脈炎(Takayasu arteritis, TAK)和巨細(xì)胞動脈炎(giant cell arteritis, GCA)兩種類型，是主要累及主動脈及其一級分支的慢性肉芽腫性血管炎，治療主要是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑或生物制劑，預(yù)后與器官缺血性損傷的嚴(yán)重程度有關(guān)。與TAK相比，GCA的好發(fā)人群較為年輕化，顱內(nèi)外血管受累及主動脈瘤樣擴(kuò)張較多見，兩者對生物制劑治療反應(yīng)也存在差別。

GCA是一種免疫介導(dǎo)的疾病，在GCA易感人群中，潛在的危險(xiǎn)信號導(dǎo)致血管樹突狀細(xì)胞(vascular dendritic cells, vas DCs)受損，引起T細(xì)胞活化及一系列的炎癥級聯(lián)反應(yīng)[1]；TAK的發(fā)病機(jī)制與GCA相似，主要由輔助T細(xì)胞(helper T cell，Th)1和Th17介導(dǎo)DC引發(fā)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，與GCA發(fā)病機(jī)制不同的是，可能存在未知的刺激導(dǎo)致熱休克蛋白65kDA(heat shock protein 65 kDA, HSP-65)過表達(dá)，引起細(xì)胞表面蛋白MICA的表達(dá)，介導(dǎo)血管炎癥和損傷[1]。TAK和GCA的病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括遺傳學(xué)、體液及細(xì)胞免疫、細(xì)胞因子、環(huán)境、激素、炎癥性腸病等炎性疾病等。這兩種類型的大血管血管炎臨床表現(xiàn)各有特點(diǎn)，在遺傳機(jī)制上也不盡相同，本文對TAK和GCA發(fā)病機(jī)制中遺傳因素的主要研究成果進(jìn)行總結(jié)(表1，2)。

1 HLA基因區(qū)域

根據(jù)人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)的編碼蛋白結(jié)構(gòu)和功能不同，將其分為Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類基因。

1.1 HLA-Ⅰ類基因區(qū)

經(jīng)典的HLA-Ⅰ類基因包括HLA-A、HLA-B、HLA-C位點(diǎn)，非經(jīng)典的HLA-Ⅰ類基因主要是主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ類鏈相關(guān)基因A(major histocompatibility complex class Ⅰchain-related protein A, MICA)與GCA相關(guān)。

1.1.1 TAK與HLA-Ⅰ基因區(qū)

在TAK發(fā)病機(jī)制中，主要發(fā)揮作用的HLA-Ⅰ類基因是HLA-B，包括HLA-B*52和HLA-B*39。

HLA-B*52被認(rèn)為是TAK發(fā)病的易感位點(diǎn)[2]。1977年，Naito等[3]發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了HLA-B5及其Bw52亞型在日本人群中與TAK的發(fā)病密切相關(guān)。HLA-B*5201是中國、日本、韓國、土耳其、希臘(樣本量較小)等國家TAK患者的共同易感基因，還與某些并發(fā)癥密切相關(guān)，例如，在韓國TAK患者中與急性心肌梗死等心血管疾病顯著相關(guān)[4]；在日本TAK患者中與潰瘍性結(jié)腸炎等炎癥性腸病有關(guān)[5]。一項(xiàng)日本研究發(fā)現(xiàn)，位于HLA-B蛋白的肽結(jié)合槽的第171位組氨酸和第67位苯丙氨酸，與HLA-B*5201密切相關(guān)，其突變可能影響TAK的易感性[6]。

HLA-B*39在不同人群中的不同亞型與TAK發(fā)病相關(guān)：HLA-B*39061和HLA-B*39062亞型主要出現(xiàn)在墨西哥患者中[7]；而日本患者則主要表現(xiàn)為HLA-B*3901和HLA-B*3902亞型[7]；美國TAK患者則主要表現(xiàn)為HLA-B*3908[8]。

HLA-B*52與HLA-B*39061、HLA-B*39062內(nèi)含子2的3′端末尾以及外顯子3的5′端末尾部分基因序列相同，提示不同人群中易感基因的異質(zhì)性，可能與一些特定的基因序列導(dǎo)致TAK發(fā)病有關(guān)[7]。

1.1.2 GCA與HLA-Ⅰ基因區(qū)

在西班牙GCA患者中，HLA-B*15的表達(dá)水平增高，主要通過影響T細(xì)胞的抗原呈遞過程參與GCA的發(fā)病機(jī)制[9]。MICA位于MHC-Ⅰ類區(qū)域中，MICA A5是GCA發(fā)病的易感基因之一，與影響GCA發(fā)病的主要等位基因HLA-DRB1*04連鎖不平衡[9]。同時(shí)存在HLA-DRB1*04和 MICA A5，或HLA-B*15和MICA A5，會導(dǎo)致GCA患病風(fēng)險(xiǎn)升高，且具有累加效應(yīng)；而這些風(fēng)險(xiǎn)基因的缺失會對GCA起保護(hù)作用[9]。

1.2 HLA-Ⅱ類基因區(qū)

經(jīng)典的HLA-Ⅱ類基因包括HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP，每個(gè)基因座分為A、B基因，分別編碼HLA-Ⅱ分子的α鏈和β鏈。

1.2.1 TAK與HLA-Ⅱ類基因區(qū)

中國漢族人群中，TAK的易感性與HLA-DRB1*04[10]、HLA-DRB1*07[10]、HLA-DPB1*09[11]、HLA-DPB1*1701[11]等位基因相關(guān)，且HLA-DPB1*1701等位基因可能使TAK患者的發(fā)病年齡提前[11]。近期一項(xiàng)中國漢族TAK患者研究發(fā)現(xiàn)，HLA-DRB1*07表達(dá)水平增高，但HLA-DRB1*04與TAK的發(fā)病無明顯關(guān)聯(lián)，可能與該研究樣本量較小有關(guān)(n=100)[12]。

1.2.2 GCA與HLA-Ⅱ類基因區(qū)

GCA的疾病易感性與HLA-Ⅱ類基因關(guān)系更密切，包括HLA-DRB1和HLA-DQA1，主要影響抗原呈遞和免疫細(xì)胞自我識別。在一項(xiàng)英國研究中，HLA-DRB1*04的基因頻率與患者的發(fā)病相關(guān)，而HLA-DRB1*01和HLA-DRB1*15可能對GCA發(fā)病具有保護(hù)作用[13]。結(jié)合數(shù)據(jù)庫分析，HLA-Ⅱ蛋白的第一高突變區(qū)和第二高突變區(qū)中的第11、13和33位氨基酸殘基，與HLA-DRB1在GCA中的易感性有關(guān)[13]。在歐洲人群中，HLA-DRB1*04∶01、HLA-DRB1*04∶04、HLA-DQA1*03∶01均可增加GCA的患病風(fēng)險(xiǎn)[14]，其中與GCA易感傾向相關(guān)性最高的等位基因是HLA-DRB1*04∶04[14]。HLA-DRβ1蛋白第13位氨基酸和HLA-DQα1蛋白第47、56、76位氨基酸分別位于各自的肽結(jié)合槽中，直接參加與抗原肽結(jié)合的過程，可能與HLA-DRB1*04和HLA-DQA1*03在GCA發(fā)病中的易感性有關(guān)[14]。

1.3 HLA-Ⅲ類基因區(qū)

HLA-Ⅲ類基因區(qū)域位于HLA-Ⅰ類和HLA-Ⅱ類基因區(qū)域之間，主要編碼炎癥相關(guān)基因，包括補(bǔ)體系統(tǒng)、細(xì)胞因子以及熱休克蛋白等成分。在大血管血管炎的遺傳研究中，目前尚未發(fā)現(xiàn)TAK與HLA-Ⅲ類基因區(qū)之間的關(guān)聯(lián)[15]。在西班牙GCA患者中，位于HLA-Ⅲ內(nèi)的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)基因區(qū)域有5個(gè)微衛(wèi)星基因座a、b、c、d、e，其中TNF-a2微衛(wèi)星基因座與GCA的發(fā)病相關(guān)，該基因座對GCA發(fā)病的影響與HLA-DRB1*04無關(guān)[16]。

2 非HLA基因區(qū)

近年來，非HLA基因區(qū)成為大血管血管炎易感性研究的熱門領(lǐng)域，并取得了重大進(jìn)展。主要分為兩類：(1)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答相關(guān)基因，主要包括：蛋白酪氨酸磷酸酶非受體22型(protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22,PTPN22)、IgG的Fc片段受體Ⅱa(Fc fragment of IgG receptor IIa, FCGR2A)、IgG的Fc片段受體Ⅲa(Fc fragment of IgG receptor Ⅲa,FCGR3A)、v-rel網(wǎng)狀內(nèi)皮增生病毒癌基因同源物(v-rel avian reticuloendotheliosis viral oncogene homolog, REL)、脯氨酰4-羥化酶α多肽Ⅱ(prolyl 4-hydroxylase subunit alpha2,P4HA2)、纖溶酶原(plasminogen, PLG)、富含亮氨酸重復(fù)序列的蛋白32型(located in the leucine-rich repeat containing 32,LRRC32)、白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體亞家族 (leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily, LILR),可通過調(diào)節(jié)T/B細(xì)胞及其功能影響GCA的發(fā)病[14-15, 17-19]；(2)參與炎癥反應(yīng)相關(guān)基因，主要包括：白介素17A(Interleukin 17A,IL17A)、炎性小體1基因(inflammasome 1,NLRP1)、白介素12B(Interleukin 12B,IL12B)、白介素6(Interleukin 6,IL6),通過影響炎癥相關(guān)細(xì)胞因子參與GCA的發(fā)病機(jī)制[17-18, 20-21]。

表1 大動脈炎主要易感基因

表2 巨細(xì)胞動脈炎主要易感基因

2.1 TAK與非HLA基因區(qū)

IL12B基因位于5號染色體，編碼IL-12和IL-23蛋白共同的β亞基p40[22]，IL-12是促進(jìn)幼稚T細(xì)胞向Th1分化的關(guān)鍵因素，而IL-23主要影響Th17細(xì)胞的分化[22]。IL12B rs6871626在日本人群中與TAK的疾病易感性有顯著關(guān)聯(lián)，可能與TAK疾病嚴(yán)重程度有關(guān)[21]。IL12B rs56167332和IL12B rs6871626在北美及土耳其人群中也顯示出與TAK發(fā)病存在較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性[23]。

IL6基因位于7號染色體，編碼細(xì)胞因子IL-6。IL6基因的內(nèi)含子上有一個(gè)增強(qiáng)子調(diào)控區(qū)域，該遺傳區(qū)域的變異是TAK發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一[20]。在TAK患者中檢測到血清IL-6的水平顯著升高，抗IL-6受體拮抗劑(tocilizumab)治療難治性TAK患者有效，提示IL-6參與TAK的發(fā)病機(jī)制[20, 24]。

LILR基因家族定位于19q13.4的白細(xì)胞受體復(fù)合物(LRC)區(qū)域，由13個(gè)激活性或抑制性受體成員組成，其中LILRA3是唯一的分泌型LILR，是其他LILR家族成員的調(diào)節(jié)劑[2]。LILRA3與HLA-B*52之間存在相互作用，LILRA3的缺失可以導(dǎo)致NK細(xì)胞過度活化，從而導(dǎo)致TAK的發(fā)生發(fā)展[2]。RPS9/LILRB3基因座通常通過提供負(fù)信號來抑制免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)，增加了美國及土耳其人群的TAK發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[2, 20]。

此外，F(xiàn)CGR2A/FCGR3A rs10919543在中國人群中與TAK的易感性相關(guān)[25]；LRRC32 rs10160518與TAK患者并發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎有較強(qiáng)的相關(guān)性[5, 14]。

2.2 GCA與非HLA基因區(qū)

PTPN22基因位于1號染色體上，編碼一種蛋白酪氨酸磷酸酶(Lyp)，PTPN22 rs6679677/rs2476601主要通過負(fù)調(diào)節(jié)BCR/TCR信號傳導(dǎo)通路而影響GCA的發(fā)生[14]。在高加索裔人群中，PTPN22與GCA強(qiáng)關(guān)聯(lián)[14]。PTPN22 rs2476601(R620W)和PTPN22 rs33996649(R263Q)在西班牙GCA患者的遺傳易感性中發(fā)揮著重要作用[26]。

FCGR2A和FCGR3A基因也位于1號染色體上，是免疫球蛋白基因超家族成員，編碼多種免疫應(yīng)答細(xì)胞表面的免疫球蛋白Fc受體影響GCA的發(fā)病[15]。FCGR2A-FCGR3A 131R-158F單倍型是與西班牙GCA患者相關(guān)性最強(qiáng)的易患基因，F(xiàn)CGR2A-131R等位基因純合個(gè)體與不攜帶該等位基因的人群相比發(fā)生GCA的風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。FCGR2A-131R的純合性與HLA-DRB1*04陽性之間可能存在乘法聯(lián)合效應(yīng)[15]。

REL基因位于2號染色體上，編碼NF-κB家族的c-Rel轉(zhuǎn)錄因子，參與T細(xì)胞的抗原提呈過程，調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory cells，Treg)的表達(dá)從而參與GCA的發(fā)病[14]。REL rs115674477在歐洲人群中與GCA的發(fā)病呈現(xiàn)出較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性[14]。

P4HA2位于5號染色體上，編碼4-脯氨酰羥化酶α亞基Ⅱ蛋白，催化脯氨酸殘基形成4-羥脯氨酸(膠原生物合成所必需)。P4HA2是重要的缺氧反應(yīng)基因，其表達(dá)受缺氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)調(diào)控[19]。因此，P4HA2基因可能影響GCA的纖維化、炎癥、血管重塑等病理生理過程。P4HA2 rs101194可能影響其在主動脈中的表達(dá)[19]。

PLG位于6號染色體上，編碼一種血液酶原蛋白，PLG水解激活后可以轉(zhuǎn)化為纖溶酶和血管抑素。纖溶酶是血管形成、淋巴細(xì)胞募集等過程中的重要蛋白酶，而血管抑素主要抑制血管生成[19]。PLG可能通過影響纖溶酶和血管抑素在血管形成過程中的相對穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致GCA的發(fā)生[19]。PLG內(nèi)含子中的rs4252134是PLG與GCA關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的位點(diǎn)[19]。PLG也與ANCA相關(guān)性血管炎和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病相關(guān)[27]，機(jī)制與PLG在GCA中的作用機(jī)制假說相似。

LRRC32 位于11號染色體上，在活化T細(xì)胞中高表達(dá)，主要通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白P3(forkhead box P3，F(xiàn)oxP3)的表達(dá)而發(fā)揮作用，F(xiàn)oxP3主要調(diào)節(jié)Treg的發(fā)育和功能，LRRC32 rs10160518與GCA的發(fā)病密切相關(guān)[14]。

Th17在GCA的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，Th17細(xì)胞通過產(chǎn)生IL-17誘導(dǎo)慢性炎癥，IL-17激活多種表達(dá)其受體的細(xì)胞，如樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等，這些細(xì)胞參與了GCA的動脈損傷過程[28]。IL17A位于6號染色體上，編碼細(xì)胞因子IL-17。IL17A上的三個(gè)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)：rs4711998、rs2275913、rs7747909，增加了高加索裔人群GCA的遺傳易感風(fēng)險(xiǎn)，其中rs2275913的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)[18]。

炎性小體是在細(xì)胞中形成的多聚蛋白復(fù)合物，是人體中的一種應(yīng)對感染原和異常生理變化的重要防御機(jī)制。NLRP1基因位于17號染色體上，參與形成NLRP1炎性小體。NLRP1基因突變可以導(dǎo)致過度激活的炎癥反應(yīng)，該突變是多種自身免疫性疾病常見的危險(xiǎn)因素[29]。NLRP1基因與高加索裔患者的發(fā)病相關(guān)，而NLRP1 rs8182352與GCA患者的缺血性視神經(jīng)病變有關(guān)[17]。

3 小結(jié)與展望

大血管血管炎發(fā)病機(jī)制遺傳方面的研究發(fā)現(xiàn)，HLA基因區(qū)和非HLA基因區(qū)在發(fā)病機(jī)制中均有參與。在大動脈炎中，主要是HLA-Ⅰ類分子發(fā)揮主要作用，其中HLA-B*52在不同國家的多種族患者中均表現(xiàn)出明顯的相關(guān)性；參與炎癥反應(yīng)的相關(guān)基因IL12B、IL6、RPS9/LILRB3等也發(fā)揮重要作用。在巨細(xì)胞動脈炎中，主要是HLA-Ⅱ類分子發(fā)揮主要作用，其中HLA-DRB1*04∶04和HLA-DQA1關(guān)系最為密切；PTPN22等非HLA基因也發(fā)揮重要作用。 GCA與TAK在遺傳基因上存在差異，可能與兩者臨床表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制的差異相關(guān)，為進(jìn)一步研究大血管血管炎的發(fā)病機(jī)制及治療提供新的思路，為基因治療等新療法提供理論依據(jù)。