施文，黃曉明，馮云路，費(fèi)允云，焦洋

作者單位: 100730 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科(施文、馮云路)，全科醫(yī)學(xué)科(普通內(nèi)科)(黃曉明、焦洋)，風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，疑難重癥及罕見病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(費(fèi)允云)

肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson’s disease, WD)是一種常染色體隱性遺傳性疾病?；颊哂捎贏TP7B基因突變引起銅排泄障礙，導(dǎo)致銅在肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多種臟器內(nèi)蓄積[1]。WD患者病程可較隱匿，臨床表現(xiàn)中肝臟病變最為常見，此外神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、腎臟、骨骼、關(guān)節(jié)以及內(nèi)分泌系統(tǒng)均可受累[2]。近年來，有研究報(bào)道WD可并發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systematic lupus erythema-tosus，SLE)等自身免疫性疾病[3-4]。然而WD與SLE均可表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累，且其臨床表現(xiàn)多有重疊，因此誤診和漏診并不少見[5-7]。另一方面，青霉胺作為治療WD的一線藥物，亦有引起藥物性紅斑狼瘡的報(bào)道(drug induced lupus erythematosus，DILE)[8]。現(xiàn)將本院2013年至2020年收治的4例WD并發(fā)紅斑狼瘡病例報(bào)告如下，總結(jié)其病例特點(diǎn)，并復(fù)習(xí)國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道病例，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2013年1月至2020年1月在北京協(xié)和醫(yī)院住院WD患者中，選出并發(fā)SLE或DILE的患者。其中WD診斷依賴臨床特征及基因檢測結(jié)果。SLE及DILE的診斷按照2009年SLICC修改的ACR系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類標(biāo)準(zhǔn)[9]，且DILE診斷需要既往無SLE病史，存在青霉胺的應(yīng)用史，停用藥物后好轉(zhuǎn)。

1.2 資料收集及分析

收集臨床資料，包括一般情況、臨床表現(xiàn)、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、炎癥指標(biāo)、自身抗體、治療方案、疾病轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2013年1月至2020年1月在北京協(xié)和醫(yī)院住院的WD患者共69例，并發(fā)紅斑狼瘡共4例，占5.8%。其中僅1例為男性，中位就診年齡18(13，20)歲。應(yīng)用青霉胺后出現(xiàn)DILE者2例，非藥物誘導(dǎo)SLE 2例(表1)。

2.2 臨床表現(xiàn)

2例DILE患者分別在開始青霉胺治療WD后5年和2年出現(xiàn)紅斑狼瘡表現(xiàn)，在另2例患者WD和SLE同時(shí)被發(fā)現(xiàn)并診斷。WD的臨床表現(xiàn)：3例患者存在肝酶升高，1例患者則表現(xiàn)為肢體震顫、不自主運(yùn)動(dòng)等錐體外系癥狀。4例患者均存在眼科檢查證實(shí)的K-F環(huán)(Kayser-Fleischer rings)。紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)：1例青霉胺相關(guān)DILE患者表現(xiàn)為乏力、貧血、鏡下血尿、蛋白尿、血肌酐升高，腎臟穿刺活檢提示系膜增生性腎小球腎炎，符合狼瘡性腎炎表現(xiàn)。另1例青霉胺相關(guān)DILE患者表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、多漿膜腔積液。1例WD并發(fā)SLE患者表現(xiàn)為白細(xì)胞下降、鏡下血尿、蛋白尿、顱內(nèi)壓升高、腦脊液蛋白升高、口干、眼干；另1例并發(fā)SLE患者表現(xiàn)為皮疹、血小板減少。

表1 4例WD并發(fā)紅斑狼瘡患者臨床表現(xiàn)及治療隨訪

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查

除1例DILE患者外，余3例患者均存在補(bǔ)體下降。自身抗體方面，2例DILE患者均存在抗核抗體(anti-nuclear antibody，ANA)、抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體，其中1例DILE患者還存在抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)。2例SLE患者均存在ANA、抗磷脂抗體譜(antiphospholipid antibody, APLA)。其中1例SLE患者存在抗dsDNA抗體，另1例SLE患者則存在抗SSA抗體、抗核糖體核糖核蛋白(rRNP)抗體。

3例患者腹部超聲提示肝彌漫性病變、脾大，其中2例患者腹部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)提示肝硬化。2例患者頭核磁共振成像(MRI)提示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、中腦對(duì)稱性異常信號(hào)。

2.4 治療及結(jié)局

2例DILE患者均停用青霉胺，改為口服硫酸鋅治療WD，患者癥狀可以部分好轉(zhuǎn)但DILE不能完全緩解，遂加用了激素治療。其中1例加用大劑量激素[潑尼松1 mg/(kg·d)]并逐漸減量，聯(lián)合霉酚酸酯(MMF)，總療程12個(gè)月，隨訪2年WD病情控制穩(wěn)定，DILE緩解。另1例加用中等劑量激素[潑尼松0.5 mg/(kg·d)]并逐漸減量，聯(lián)合羥氯喹，3個(gè)月時(shí)隨訪患者病情穩(wěn)定，此后因家庭因素失訪。1例WD并發(fā)SLE患者因存在WD中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，選擇二巰丙磺酸鈉靜脈初始治療，序貫為硫酸鋅口服，并加用甲強(qiáng)龍靜脈沖擊(1 g/d)序貫大劑量激素[潑尼松1 mg/(kg·d)]聯(lián)合羥氯喹治療，患者病情好轉(zhuǎn)，隨訪6個(gè)月時(shí)SLE病情復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為血尿、蛋白尿再發(fā)，遂將潑尼松由2.5 mg/d加量至20 mg/d，患者病情緩解，隨訪1年病情穩(wěn)定。另1例WD并發(fā)SLE患者加用口服硫酸鋅治療WD，并加用羥氯喹控制SLE，隨訪1年病情穩(wěn)定。

3 討論

本文總結(jié)本院收治的WD并發(fā)紅斑狼瘡病例，包括SLE和DILE。此外，在PubMed數(shù)據(jù)庫中對(duì)WD并發(fā)SLE或DILE進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索。其中，共收集7例WD并發(fā)SLE報(bào)道病例(包括本院2例)。SLE是一種多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，而WD亦可累及肝、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)和臟器。WD并發(fā)SLE較為罕見，近年來國內(nèi)外陸續(xù)有相關(guān)的個(gè)案報(bào)道。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，WD患者較對(duì)照人群IgG和IgM水平升高，而T細(xì)胞百分比降低，不除外是游離銅對(duì)淋巴細(xì)胞的作用，引起WD患者的免疫異常，從而使其更易出現(xiàn)自身免疫性疾病[10]。但相關(guān)證據(jù)仍較少，WD和SLE之間是否存在相關(guān)性尚不能明確。然而，當(dāng)這兩種多系統(tǒng)受累疾病并發(fā)時(shí)，臨床表現(xiàn)可有較多重疊，可能引起誤診、漏診。而當(dāng)WD并發(fā)SLE時(shí)，不推薦應(yīng)用青霉胺作為WD的初始治療。因此，對(duì)WD并發(fā)SLE臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析有助于及時(shí)、正確而完整地進(jìn)行診斷，對(duì)后續(xù)治療方案的選擇意義重大。

對(duì)已有文獻(xiàn)復(fù)習(xí)并結(jié)合本院2例WD并發(fā)SLE病例，發(fā)現(xiàn)WD可在SLE之前、之后或同時(shí)被診斷。WD肝臟受累可表現(xiàn)為肝酶升高、肝硬化甚至爆發(fā)性肝功能衰竭。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，約50%的SLE患者亦可出現(xiàn)肝損[11]，因此，當(dāng)SLE和WD同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，肝酶升高對(duì)診斷與鑒別診斷價(jià)值有限。在文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中，1例已確診SLE患者在原發(fā)病控制穩(wěn)定的情況下，新發(fā)肝臟損害，最終診斷并發(fā)WD[12]。另1例患者盡管SLE控制穩(wěn)定，但在隨訪期間轉(zhuǎn)氨酶仍持續(xù)高于正常上限2～3倍[13]。因此，當(dāng)控制穩(wěn)定的SLE患者出現(xiàn)無法解釋的肝損傷時(shí)，臨床醫(yī)生需要將其他肝病(如WD)納入鑒別診斷。神經(jīng)系統(tǒng)方面，與SLE不同，WD神經(jīng)系統(tǒng)最常見表現(xiàn)為錐體外系癥狀(如構(gòu)音障礙、震顫、肌張力障礙、步態(tài)異常和帕金森樣癥狀等)[14-15]，核磁共振成像(MRI)在T2加權(quán)圖像和FLAIR圖像上可見雙側(cè)基底節(jié)區(qū)對(duì)稱性高信號(hào)[16]。在本文復(fù)習(xí)的7例病例中，有2例以錐體外系癥狀為突出表現(xiàn)(包括構(gòu)音障礙、震顫和步態(tài)異常)，MRI均在T2加權(quán)圖像和FLAIR圖像上發(fā)現(xiàn)雙側(cè)基底節(jié)區(qū)的高信號(hào)[13]。正是這些難以用經(jīng)典神經(jīng)精神狼瘡解釋的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征，成為了這2例患者診斷WD的最初線索，而進(jìn)一步的檢驗(yàn)檢查證實(shí)了WD的診斷。Kayser-Fleischer環(huán)(K-F環(huán))是WD患者最常見的眼科表現(xiàn)，其在神經(jīng)系統(tǒng)受累的WD患者中幾乎100%存在，此外，40～50%的肝損患者和20%～30%無癥狀患者中亦會(huì)出現(xiàn)K-F環(huán)[17]。在本文復(fù)習(xí)的7例患者中，2例患者在體格檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)K-F環(huán)，成為WD診斷的最初線索[4]，另2例患者因?yàn)椴幻髟虻母蚊府惓２l(fā)K-F環(huán)發(fā)現(xiàn)WD[12,18]，提示眼科檢查對(duì)于存在神經(jīng)系統(tǒng)或肝臟異常的患者具有重要意義。治療方面，由于青霉胺本身可以誘發(fā)藥物性紅斑狼瘡，7例患者中大多數(shù)選擇非青霉胺作為初始治療(如硫酸鋅、二巰丙磺酸鈉)。2例患者最初接受了青霉胺治療，但由于癥狀加重改為硫酸鋅口服[3,18]。WD并發(fā)SLE患者結(jié)局總體尚可，僅1例因爆發(fā)性肝衰死亡[12]。有研究表明，血漿置換可以快速降低WD患者血清中游離銅的水平，早期應(yīng)用可為爆發(fā)性肝衰患者爭取等待肝臟移植的機(jī)會(huì)[19]，進(jìn)一步提示早期診斷和治療對(duì)于WD患者的重要意義。該例患者明確診斷WD時(shí)已進(jìn)展至肝性腦病階段，雖然積極加用了血漿置換治療，仍沒有機(jī)會(huì)完成肝臟移植，最終死亡。

作為治療WD歷史最為悠久的藥物，青霉胺目前仍是WD的一線初始治療藥物之一[20]。早在20世紀(jì)70年代就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)青霉胺可誘發(fā)自身免疫性疾病[21]。具體機(jī)制尚不明確，但有研究提示可能與青霉胺引起巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞過度激活相關(guān)[22-23]。其中，青霉胺誘導(dǎo)的DILE是一種少見的與劑量無關(guān)的藥物不良反應(yīng)，發(fā)生率約為1%～3%，用藥后2周到20年之間均可能出現(xiàn)[24]。DILE的臨床表現(xiàn)多樣，輕重不一。與SLE相比，DILE患者皮膚、關(guān)節(jié)、漿膜腔受累以及乏力等系統(tǒng)性癥狀更為多見，而腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)表現(xiàn)相對(duì)少見[8]，本院2例DILE均以系統(tǒng)性癥狀起病，1例存在腎臟受累，另1例則表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎和漿膜腔積液。自身抗體方面，DILE常見ANA、抗ds-DNA抗體陽性[25]，與本院報(bào)道2例亦相符。治療方面，DILE患者在停用青霉胺的同時(shí)常需要聯(lián)用中到大劑量糖皮質(zhì)激素[潑尼松0.5～1 mg/(kg·d)]，也有少數(shù)患者單獨(dú)停用青霉胺后即可出現(xiàn)臨床緩解，整體結(jié)局尚可[8,25-26]。本院2例DILE均在停用青霉胺后加用糖皮質(zhì)激素，最終病情得到控制。值得一提的是，有研究提示W(wǎng)D患者開始治療前ANA(+)者可能更容易出現(xiàn)DILE，且應(yīng)用青霉胺患者如監(jiān)測發(fā)現(xiàn)ANA滴度較基線升高可能更易出現(xiàn)DILE[24]，但后續(xù)研究結(jié)論并不完全一致[26]。遺憾的是，本院2例患者加用青霉胺治療前的ANA基線水平已不可考，ANA對(duì)于發(fā)生DILE的預(yù)測價(jià)值還需要后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。因此，對(duì)于WD患者在開始治療前應(yīng)篩查自身抗體，對(duì)加用青霉胺的患者應(yīng)在治療過程中監(jiān)測自身抗體及癥狀變化，警惕DILE的發(fā)生，及早調(diào)整治療。

總之，WD可并發(fā)SLE或DILE，臨床上較為罕見，對(duì)該病的認(rèn)識(shí)相對(duì)不足，易誤診、漏診。當(dāng)WD并發(fā)SLE時(shí)，WD可在SLE之前、之后或同時(shí)被診斷，控制穩(wěn)定的SLE患者出現(xiàn)無法解釋的肝損傷、錐體外系癥狀突出、MRI提示T2加權(quán)圖像和FLAIR圖像上雙側(cè)基底節(jié)區(qū)高信號(hào)以及體格檢查發(fā)現(xiàn)K-F環(huán)是WD診斷最重要的線索；治療上應(yīng)盡量選擇非青霉胺類藥物，因青霉胺可能會(huì)誘發(fā)臨床癥狀惡化。青霉胺誘導(dǎo)的DILE可在用藥后2周到20年之間出現(xiàn)，與SLE相比，DILE患者皮膚、關(guān)節(jié)、漿膜腔受累以及乏力等系統(tǒng)性癥狀更為多見，而腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)表現(xiàn)相對(duì)少見，多有ANA、抗ds-DNA等自身抗體陽性，治療上應(yīng)停用青霉胺，常需要聯(lián)用糖皮質(zhì)激素，預(yù)后總體較好，而ANA對(duì)于發(fā)生DILE的預(yù)測價(jià)值還需要后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。