蔣黎，曹曉宇，趙夢(mèng)珠，徐東，張烜，趙巖，曾小峰，張奉春，侯勇

復(fù)發(fā)性多軟骨炎(relapsing polychondritis, RP)是一種罕見(jiàn)的自身免疫病，病因及發(fā)病機(jī)制不明，其特點(diǎn)是含有軟骨結(jié)構(gòu)及蛋白聚糖成分的器官反復(fù)發(fā)生炎癥，最終導(dǎo)致受累器官結(jié)構(gòu)改變和功能異常。該病目前無(wú)統(tǒng)一診療標(biāo)準(zhǔn)，早期表現(xiàn)不特異，常導(dǎo)致診斷延誤，對(duì)臨床醫(yī)師正確診治該病提出了巨大挑戰(zhàn)。在我國(guó)，RP診斷平均延遲時(shí)間為14.4個(gè)月，誤診率高達(dá)47%[1]。RP的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及組織病理學(xué)。McAdam等[2]，Damiani-Levine[3]及Michet等[4]根據(jù)單中心23例、10例、112例患者的臨床特點(diǎn)，分別制定了相應(yīng)分類標(biāo)準(zhǔn)。Rose等[5]總結(jié)了18例RP患者，回顧分析McAdam，Damiani-Levine及Michet分類標(biāo)準(zhǔn)敏感性分別為50%、88.9%和66.7%，國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)研究。本文回顧分析193例RP患者和130例其他易與RP混淆疾病的患者，并對(duì)以上3種分類標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性進(jìn)行分析和比較。

1 材料與方法

1.1 患者納入

納入2005年12月至2019年9月在北京協(xié)和醫(yī)院(Peking Union Medical College Hospital, PUMCH)住院的212例RP患者。其中19例患者并發(fā)其他結(jié)締組織病、系統(tǒng)性血管炎、脊柱關(guān)節(jié)病、實(shí)體腫瘤、普通變異型免疫缺陷病、骨髓增生異常綜合征、肺結(jié)核而被排除，最終193例患者納入本研究。由于RP的診斷尚無(wú)金標(biāo)準(zhǔn)，本研究通過(guò)以下流程進(jìn)行診斷，初篩：臨床表現(xiàn)(耳受累、鼻受累、關(guān)節(jié)受累)、胸部CT或支氣管鏡發(fā)現(xiàn)RP典型呼吸道病變、軟骨活檢陽(yáng)性，滿足兩種臨床表現(xiàn)或一種臨床表現(xiàn)+典型呼吸道病變或軟骨活檢陽(yáng)性則符合初篩條件；確診：由兩名PUMCH風(fēng)濕免疫科主治及以上?？漆t(yī)生對(duì)通過(guò)初篩的患者進(jìn)行最終確診。納入130例其他風(fēng)濕免疫病、鼻竇炎、中耳炎、系統(tǒng)性淀粉樣變性及彌漫性泛細(xì)支氣管炎患者為對(duì)照組。

器官受累及相關(guān)名詞定義如下，耳受累：包括耳廓軟骨炎、感音及傳音性耳聾和前庭功能障礙；鼻受累：鼻梁或鼻尖紅腫、鞍鼻畸形、鼻梁塌陷及鼻中隔穿孔；關(guān)節(jié)受累：關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)紅腫或關(guān)節(jié)積液；呼吸道病變：包括氣管軟化、支氣管軟化、氣管壁增厚以及聲門下狹窄；軟骨活檢陽(yáng)性：指從軟骨周圍區(qū)域延伸至軟骨的混合性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，軟骨組織嗜堿性消失，軟骨細(xì)胞缺失以及纖維組織增生。

1.2 研究方法

該研究通過(guò)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)審核?；仡櫺苑治鏊谢颊叩娜丝趯W(xué)特點(diǎn)、臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢查。通過(guò)RP患者和對(duì)照組分別計(jì)算McAdam，Damiani-Levine及Michet分類標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以(均值±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，分類資料用例數(shù)(百分比)表示。計(jì)量資料的組間比較采用t檢驗(yàn)，分類資料的組間比較采用卡方檢驗(yàn)，敏感性和特異性比較采用Mc Nemar檢驗(yàn)。本研究均采用雙尾顯著性檢驗(yàn)，P<0.05 即差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共納入193例RP患者和130例其他風(fēng)濕免疫病、鼻竇炎、中耳炎、系統(tǒng)性淀粉樣變性及彌漫性泛細(xì)支氣管炎患者(表1)。RP患者平均起病年齡為 (46.8±11.9)歲，中位診斷延遲時(shí)間為 7.00 個(gè)月，男女比例為103∶90(53.4%，46.6%)。149例RP患者以單一癥狀起病，73例患者以呼吸系統(tǒng)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，21例患者以耳部病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，14例患者以關(guān)節(jié)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，12例患者以眼部病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，8例患者以神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，8例患者以鼻部病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，4例患者以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，2例患者以皮膚黏膜病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，2例患者以胸肋軟骨炎為首發(fā)癥狀。44例RP患者同時(shí)以兩種及以上癥狀起病，其中以發(fā)熱、呼吸系統(tǒng)癥狀同時(shí)起病的患者最多見(jiàn)。RP患者和對(duì)照組臨床特點(diǎn)見(jiàn)表2，在全部病程中，RP患者其他臨床癥狀如下：發(fā)熱70.9%(137/193)，肋骨軟骨關(guān)節(jié)受累57.5%(111/193)，體重下降44.0%(85/193)，乏力33.2%(64/193)，皮膚黏膜受累21.8%(42/193)，神經(jīng)系統(tǒng)受累8.1%(35/193)，腎臟受累2.5%(5/193)。

在193例RP患者和130例對(duì)照組患者中，分別有139例和5例滿足McAdam分類標(biāo)準(zhǔn)，172例和11例滿足Damiani-Levine分類標(biāo)準(zhǔn)，153例和5例滿足Michet分類標(biāo)準(zhǔn)。Damiani-Levine分類標(biāo)準(zhǔn)的敏感性(89.1%)高于McAdam分類標(biāo)準(zhǔn)(72.0%)(P<0.001)和Michet分類標(biāo)準(zhǔn)(79.3%)(P<0.001)，Michet分類標(biāo)準(zhǔn)的敏感性高于McAdam分類標(biāo)準(zhǔn)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。McAdam和Michet分類標(biāo)準(zhǔn)的特異性相當(dāng)(均為96.2%)，高于Damiani-Levine分類標(biāo)準(zhǔn)(91.5%)(P=0.031)。當(dāng)僅以肉芽腫性多血管炎(Granulomatosis with polyangiitis GPA)患者分析三種分類標(biāo)準(zhǔn)的特異性，McAdam、Damiani-Levine和Michet分類標(biāo)準(zhǔn)的特異性顯著下降(分別為54.5%，27.3%和54.5%)，其中McAdam和Michet分類標(biāo)準(zhǔn)特異性高于Damiani-Levine分類標(biāo)準(zhǔn)，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.250)。

表1 對(duì)照組疾病譜

3 討論

耳軟骨炎、鼻受累及氣道受累是RP典型表現(xiàn)，若以上癥狀同時(shí)出現(xiàn)，臨床醫(yī)生很容易據(jù)此識(shí)別出RP患者。但部分患者起病隱匿或以非典型癥狀起病，常常導(dǎo)致診斷延誤及誤診。本研究共納入193例RP患者，是迄今為止國(guó)內(nèi)納入RP患者數(shù)目最多的一項(xiàng)研究，并首次分析和比較我國(guó)人群中，McAdam，Damiani-Levine及Michet分類標(biāo)準(zhǔn)的特異性和敏感性。McAdam分類標(biāo)準(zhǔn)由McAdam等[2]回顧性分析23例RP患者所提出。由于他們的患者均具有該分類標(biāo)準(zhǔn)中至少3種表現(xiàn)，因此該分類標(biāo)準(zhǔn)敏感性為100%。但在其他人群中并非所有患者均具有如此多的臨床表現(xiàn)。Mathew等[6]報(bào)道43例RP患者，其中30例滿足McAdam分類標(biāo)準(zhǔn)，另13例根據(jù)自己提出的分類標(biāo)準(zhǔn)診斷，McAdam分類標(biāo)準(zhǔn)敏感性為72.4%。另一包含18例RP患者的研究報(bào)道McAdam分類標(biāo)準(zhǔn)敏感性為50%[5]，事實(shí)上該組患者中有33%少于3種臨床表現(xiàn)。Dion等[7]發(fā)現(xiàn)其患者起病時(shí)的平均臨床癥狀為1.8個(gè)。本研究中，McAdam分類標(biāo)準(zhǔn)敏感性為72.0%，和Mathew等[6]的研究較為接近。因此，McAdam分類標(biāo)準(zhǔn)要求RP患者具備至少3種典型臨床表現(xiàn)可能過(guò)于苛刻，導(dǎo)致其敏感性下降。

表2 RP患者和對(duì)照組人口學(xué)資料和臨床特點(diǎn)

Damiani-Levine分類標(biāo)準(zhǔn)[3]在McAdam分類標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上加入了組織病理學(xué)和對(duì)糖皮質(zhì)激素/氨苯砜的治療反應(yīng)[2]。由于本組的患者大部分對(duì)激素治療反應(yīng)好，該分類標(biāo)準(zhǔn)敏感性提升至89.1%。但糖皮質(zhì)激素對(duì)大部分風(fēng)濕免疫病治療有效，該條標(biāo)準(zhǔn)特異性低，導(dǎo)致Damiani-Levine分類標(biāo)準(zhǔn)的特異性有所下降為91.5%，低于McAdam和Michet分類標(biāo)準(zhǔn)。

本研究中Michet分類標(biāo)準(zhǔn)敏感性為79.3%。多關(guān)節(jié)炎作為我國(guó)RP患者較常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，包含在Michet分類標(biāo)準(zhǔn)的次要標(biāo)準(zhǔn)中。若將多關(guān)節(jié)炎列為主要標(biāo)準(zhǔn)，改良Michet分類標(biāo)準(zhǔn)敏感性可上升至90.1%，同時(shí)特異性幾乎不下降為95.4%。

在本研究中，149例RP患者以單一癥狀起病。其中呼吸道受累最常見(jiàn)，為73例(49.0%)。其他研究亦報(bào)道RP患者可以單一呼吸道受累起病[8-9]，甚至為整個(gè)病程中唯一臨床表現(xiàn)[10-11]。呼吸道受累提示預(yù)后不良，延遲診斷可能帶來(lái)災(zāi)難性的后果。3種分類標(biāo)準(zhǔn)至少要求患者具備兩種RP典型臨床表現(xiàn)，3種標(biāo)準(zhǔn)均不能早期識(shí)別以單一癥狀起病的RP患者。因此新分類標(biāo)準(zhǔn)可考慮納入生物學(xué)標(biāo)記和影像學(xué)表現(xiàn)達(dá)到早期診斷的目的。

本研究入組患者中，McAdam和Michet分類標(biāo)準(zhǔn)的特異性相當(dāng)(均為96.2%)，高于Damiani-Levine分類標(biāo)準(zhǔn)(91.5%)，但若僅納入GPA患者進(jìn)行分析，3種分類標(biāo)準(zhǔn)的特異性均大幅下降(分別為54.5%，27.3%和54.5%)，說(shuō)明目前的分類標(biāo)準(zhǔn)不能很好鑒別RP和GPA。由于以上兩種疾病臨床表現(xiàn)極其相似，均可導(dǎo)致鞍鼻、喉和呼吸道受累、關(guān)節(jié)炎、鞏膜外層炎以及皮膚血管炎，RP和GPA之間的鑒別診斷仍為一難點(diǎn)。壞死性腎小球腎炎、耳炎、鼻竇炎、鼻中隔穿孔更常見(jiàn)于GPA，但小部分RP患者也可具有以上表現(xiàn)[12]。此外，耳軟骨炎是RP特征性臨床表現(xiàn)，但在部分GPA患者中亦可出現(xiàn)[13-14]。針對(duì)以上問(wèn)題，臨床醫(yī)生可通過(guò)組織病理學(xué)或更特異的臨床表現(xiàn)，如肺部空洞或浸潤(rùn)，特異的皮膚血管受累幫助診斷GPA，而彌漫性氣道塌陷，升主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤更支持RP診斷[15-16]。新分類標(biāo)準(zhǔn)可考慮納入更多RP常見(jiàn)表現(xiàn)以提高診斷價(jià)值。

總之，本研究顯示Damiani-Levine分類標(biāo)準(zhǔn)具有較高的敏感性，但特異性較低。本文3種分類標(biāo)準(zhǔn)均不能識(shí)別單一癥狀起病的早期患者，未來(lái)新的分類標(biāo)準(zhǔn)需考慮該病的多樣性并納入血清學(xué)指標(biāo)和影像學(xué)表現(xiàn)，以提高特異性和敏感性，并識(shí)別處于早期階段的RP患者。