牟杰 包蕾

【摘要】 新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓（PPHN）是指出生后，因各種病因?qū)е路窝茏枇Τ掷m(xù)增加引起肺動(dòng)脈壓高于體循環(huán)壓，右心腔靜脈血流通過(guò)卵圓孔和/或動(dòng)脈導(dǎo)管產(chǎn)生大量的右向左分流，是多種因素所致的臨床綜合征。母親吸煙，胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、雙胎輸血綜合征及部分遺傳基因位點(diǎn)是PPHN的潛在高危因素。超聲心動(dòng)圖是診斷新生兒肺動(dòng)脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)，超敏肌鈣蛋白T、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素-17及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1能間接反映PPHN的嚴(yán)重程度，為其診斷提供新的手段。在治療方面，重組人超氧化物歧化酶（SOD）、sGC激活劑、類固醇激素、四氫生物蝶呤（BH4）及其前體，對(duì)PPHN的病理生理模型均有改善作用，為筆者下一步研究提供新的方向。

【關(guān)鍵詞】 新生兒肺動(dòng)脈高壓 病因 臨床表現(xiàn) 診斷 治療

[Abstract] Neonatal persistent pulmonary hypertension （PPHN） refers to the clinical syndrome caused by multiple factors after birth， when pulmonary vascular resistance increases continuously due to various causes， causing pulmonary arterial pressure to be higher than systemic circulation pressure， and the right cardiac vena cava blood flows through the egg foramen and/or arterial catheter， producing a large number of right-to-left shunt. Maternal smoking， fetal intrauterine growth restriction， twin transfusion syndrome and some genetic loci are potential risk factors for PPHN. Supersonic and enchanted the graph is the gold standard in the diagnosis of neonatal pulmonary hypertension， hs-cTnT， IL-17， VEGF and TGF-β1 can indirectly reflect the severity of the PPHN， provide new means for the diagnosis. In terms of treatment， recombinant human superoxide dismutase （SOD）， sGC activator， steroid hormone， tetrahydrobiopterin （BH4） and its precursors all improved the pathophysiological model of PPHN， providing a new direction for our next research.

[Key words] Neonatal pulmonary hypertension Pathogeny Clinical manifestation Prognosis Treatment

First-authors address： Childrens Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400014， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.08.045

如果圍產(chǎn)期肺循環(huán)過(guò)渡不良，血液通過(guò)未閉的卵圓孔及動(dòng)脈導(dǎo)管從肺內(nèi)分流出去，導(dǎo)致頑固性低氧血癥，最終導(dǎo)致新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（persistent pulmonary hypertension of newborn， PPHN）。這是一種沒(méi)有最佳的預(yù)防或治療策略的綜合征。雖然對(duì)于該綜合征的治療手段逐步更新，但其仍是全球新生兒中心發(fā)病和死亡的主要原因。認(rèn)識(shí)、診斷、治療該病成為新生兒臨床工作的重中之重，現(xiàn)將相關(guān)內(nèi)容綜而述之。

1 病因

1.1 胎兒因素 新生兒呼吸窘迫綜合征患兒的肺表面活性劑合成或釋放不足，肺順應(yīng)性降低，通氣換氣功能障礙，導(dǎo)致低氧血癥和高碳酸血癥。酸中毒引起肺血管收縮增加了血液從右到左的分流，這些都是PPHN的發(fā)病基礎(chǔ)[1]。胎糞吸入綜合征中胎糞引起氣道機(jī)械阻塞，導(dǎo)致空氣滯留、惡性膨脹，增加氣胸風(fēng)險(xiǎn)。胎糞素也能滅活表面活性劑，通過(guò)釋放細(xì)胞因子觸發(fā)炎癥反應(yīng)，增加血管收縮素的產(chǎn)生。PPHN可能是肺炎或敗血癥的并發(fā)癥，細(xì)菌內(nèi)毒素從多種機(jī)制引起肺動(dòng)脈高壓，包括釋放血栓素、內(nèi)皮素和多種細(xì)胞因子。剖宮產(chǎn)分娩會(huì)導(dǎo)致新生兒內(nèi)源性肺血管舒張劑合成受限，保護(hù)性抗氧化劑水平降低。此外，剖宮產(chǎn)分娩會(huì)增加?jì)雰夯己粑狡染C合征的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)內(nèi)皮素-1水平也會(huì)隨之升高，這可能會(huì)間接導(dǎo)致PPHN的發(fā)病率升高。將選擇性分娩延遲至妊娠39周或更晚，同時(shí)母體產(chǎn)前補(bǔ)充抗氧化劑，可能會(huì)把剖宮產(chǎn)相關(guān)的PPHN發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)降至最低[2]。新生兒膈疝的發(fā)病率為1/（2 000～3 000），死亡率為60%，但是其最重要的死因?yàn)殡y治性肺動(dòng)脈高壓[3]。血管密度減少及肺血管總橫截面減少是先天性膈疝的重要生理基礎(chǔ)。同時(shí)內(nèi)皮一氧化氮合酶表達(dá)降低，內(nèi)皮素表達(dá)升高也是繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的病理生理基礎(chǔ)。宮內(nèi)動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉引起血流動(dòng)力學(xué)改變或者生后常見(jiàn)左向右分流的先天性心臟病引發(fā)肺動(dòng)脈血管壓力增加，繼發(fā)右心衰竭。左心功能不全，射血分?jǐn)?shù)降低，導(dǎo)致肺靜脈淤血，繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓。但兩者治療策略則不盡相同，前者以降低肺動(dòng)脈壓力為主，后者以改善左心功能為主。雙胎輸血綜合征新生兒PPHN的風(fēng)險(xiǎn)比非復(fù)雜單絨毛膜雙胎增加了10倍。PPHN更常發(fā)生在早產(chǎn)和受贈(zèng)雙胞胎中，尤其是在出生時(shí)有貧血的情況下[4]。流行病學(xué)研究表明黑色人種和亞洲母親與PPHN的發(fā)病顯著相關(guān)。男性也是PPHN的發(fā)病因素[5]。據(jù)報(bào)道宮內(nèi)生長(zhǎng)受限與PPHN風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[6]。認(rèn)為子宮胎盤功能不全可通過(guò)羊水過(guò)少和胎兒慢性缺氧兩種機(jī)制引起產(chǎn)后肺動(dòng)脈高壓。右室壁增厚是肺動(dòng)脈高壓的標(biāo)志，在宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的動(dòng)物模型中十分常見(jiàn)[7]。EDN1基因中的rs2070699 SNP與呼吸窘迫新生兒發(fā)生PPHN易感性相關(guān)。在呼吸窘迫下rs2070699 SNP的T等位基因可能增加PPHN的風(fēng)險(xiǎn)[8]。另有報(bào)道發(fā)現(xiàn)持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓患兒T1405N基因型的分布可能與無(wú)肺動(dòng)脈高壓的患兒不同，他們發(fā)現(xiàn)PPHN患兒血漿中精氨酸和一氧化氮（NO）代謝物濃度較低[9]。

1.2 母體因素 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor， SSRI）是一種常用的抗抑郁藥，在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)孕晚期煙草暴露與PPHN有關(guān)[10]。相似的發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)在一項(xiàng)大鼠研究中，認(rèn)為是由于平滑肌細(xì)胞在肺動(dòng)脈中的增殖[11]。非甾體類抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs， NSAID）宮內(nèi)暴露也被認(rèn)為是PPHN的另一個(gè)危險(xiǎn)因素，因?yàn)榇蠖鄶?shù)NSAID抑制前列腺素的合成，導(dǎo)致產(chǎn)前動(dòng)脈導(dǎo)管閉合。文獻(xiàn)[12]對(duì)此進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)NSAID代謝物的存在與PPHN的發(fā)展存在相關(guān)性。臍帶血中可替寧（尼古丁暴露的生物標(biāo)記）的濃度在PPHN嬰兒中比在健康對(duì)照組新生兒中更高。在小于30周妊娠期的早產(chǎn)兒中，產(chǎn)前吸煙會(huì)增加PPHN的風(fēng)險(xiǎn)，提示對(duì)肺血管發(fā)育和成熟有毒性作用。在煙草煙霧的暴露下，發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能障礙，可導(dǎo)致部分血管收縮和平滑肌細(xì)胞增殖[13]。在一個(gè)胎兒羔羊的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，筆者發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前暴露在香煙煙霧中會(huì)導(dǎo)致胎兒的肺血管持續(xù)收縮，并削弱血管擴(kuò)張劑對(duì)氧張力升高的反應(yīng)[14]。產(chǎn)婦體重指數(shù)超標(biāo)、糖尿病、高血壓、貧血等均有不同文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)與PPHN發(fā)生相關(guān)[15]。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

當(dāng)出現(xiàn)吸氧所不能糾正的頑固性低氧血癥與肺部疾病、胸片嚴(yán)重程度不相符時(shí)，應(yīng)當(dāng)警惕發(fā)生新生兒肺動(dòng)脈高壓的可能。臨床上常用上下肢動(dòng)脈血氧分壓差（>10～20 mm Hg）及血氧飽和度差（>5%）來(lái)提示動(dòng)脈導(dǎo)管左向右分流的存在[16]。心臟聽(tīng)診?？陕劶暗诙囊粼鰪?qiáng)或因三尖瓣關(guān)閉不全產(chǎn)生的收縮期雜音。超聲心動(dòng)圖是診斷PPHN金標(biāo)準(zhǔn)。心肌收縮力差，室間隔運(yùn)動(dòng)差，房間隔左偏，三尖瓣反流引起的湍流、動(dòng)脈導(dǎo)管分流束等可以用來(lái)評(píng)估PPHN的病因和嚴(yán)重程度[16]。同時(shí)心臟超聲還能排除右向左分流的發(fā)紺型心臟畸形。B型利鈉肽（B-type natriuretic peptide， BNP）被認(rèn)為是PPHN的生物標(biāo)志物，能評(píng)估治療效果和預(yù)測(cè)反彈。然而，其在PPHN實(shí)際管理中的價(jià)值目前還不確切。一些中心用超聲心動(dòng)圖與BNP水平來(lái)診斷早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良合并PPHN[17-18]。超敏肌鈣蛋白T主要由心肌細(xì)胞所分泌，是臨床心血管事件檢測(cè)的重要指標(biāo)之一。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素-17及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1是血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，他們參與了血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、異常增生等生理活動(dòng)，導(dǎo)致肺血管重建，奠定了PPHN發(fā)生的病理基礎(chǔ)。在文獻(xiàn)[19-20]報(bào)告中分別提及以上4個(gè)指標(biāo)與PPHN的嚴(yán)重程度成線性正相關(guān)關(guān)系，對(duì)早期診斷疾病及評(píng)估臨床治療效果提供了新的檢測(cè)手段。

3 治療

3.1 機(jī)械通氣及肺表面活性物質(zhì) 機(jī)械通氣的目標(biāo)不僅要促進(jìn)肺擴(kuò)張，同時(shí)也要減少機(jī)械性肺部損傷，呼吸機(jī)參數(shù)設(shè)定中要允許一定程度的高碳酸血癥40～60 mm Hg和避免給予高濃度氧（吸入氧濃度>50%）。當(dāng)前越來(lái)越多的研究證實(shí)NO吸入聯(lián)合高頻振蕩通氣模式臨床治療更有效，對(duì)縮短患兒住院時(shí)間、改善血壓指標(biāo)、改善氧合、縮短機(jī)械通氣時(shí)間均有很好的效果[21-22]。表面活性劑在治療繼發(fā)性PPHN和呼吸衰竭方面的使用增加，可維持肺泡擴(kuò)張，改善通氣/血流比值，增加NO治療的有效性，減少ECMO的需要。

3.2 血管擴(kuò)張劑

3.2.1 N0吸入 NO于1995年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration， FDA）批準(zhǔn)用于治療PPHN。NO濃度的高低對(duì)治療效果影響不明顯。高濃度的NO吸入時(shí)，會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)及藥物毒副作用，因此應(yīng)盡可能使用低濃度的NO來(lái)治療PPHN，故建議起始劑量20 ppm[23]。在NO撤離時(shí)應(yīng)逐步緩慢降低濃度至1 ppm或更低數(shù)值，避免發(fā)生反跳現(xiàn)象[24]。

3.2.2 PDE抑制劑 西地那非是PDE5的代表藥物，然而2014年時(shí)FDA強(qiáng)調(diào)了西地那非并不適用兒童，權(quán)衡藥物治療的利大于弊時(shí)，可考慮使用[25]。米力農(nóng)是一種選擇性的PDE3，可與NO聯(lián)用，減少NO停用后反跳現(xiàn)象的發(fā)生及舒張NO難治性PPHN的肺血管。在治療PPHN合并右心功能衰竭時(shí)，米力農(nóng)可作為首選治療[26]。

3.2.3 內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素-1是內(nèi)皮細(xì)胞合成的血管收縮劑，內(nèi)皮素-A介導(dǎo)的收縮功能增加與內(nèi)皮素-B介導(dǎo)的血管舒張功能的減少，可能導(dǎo)致PPHN的發(fā)生。波生坦是內(nèi)皮素拮抗劑的一種，可非選擇性的作用于內(nèi)皮素受體，舒張肺血管。但在兒童及新生兒使用中缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和長(zhǎng)期隨訪及藥效學(xué)研究，需要更多地臨床研究支持[27]。

3.2.4 前列環(huán)素 是血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的花生四烯酸通過(guò)環(huán)加氧酶和前列腺素合成酶轉(zhuǎn)化而成，其通過(guò)激活環(huán)腺苷酸和增加肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞cAMP，而達(dá)到松弛血管平滑肌細(xì)胞的作用。臨床常用的為吸入前列環(huán)素聯(lián)合NO，可發(fā)揮促進(jìn)肺血管舒張協(xié)同作用，同時(shí)也可防止在NO停止時(shí)出現(xiàn)反彈性高血壓。目前，沒(méi)有證據(jù)證明或反對(duì)在新生兒PPHN中使用前列腺素[28]。

3.3 類固醇激素 Alsaleem等[29]在研究中發(fā)現(xiàn)氫化可的松治療可顯著改善收縮壓、氧合指數(shù)。在PPHN胎羊模型中，氫化可的松治療已被證明可以改善氧合，增加cGMP水平和降低ROS水平[30]。

3.4 ECMO的應(yīng)用 從1975年首次應(yīng)用臨床以后，ECMO對(duì)于新生兒預(yù)期生存率只有20%，目前ECMO的總存活率達(dá)80%[16]。當(dāng)所有的治療都失敗且PPHN是由可逆原因引起時(shí)，應(yīng)考慮ECMO治療。孕周<34周早產(chǎn)兒、染色體異常、致命的先天性畸形、無(wú)法糾正的心臟缺陷和嚴(yán)重的顱內(nèi)出血都禁止使用ECMO。該手段為肺部疾病恢復(fù)預(yù)留足夠時(shí)間，但其仍有不少不良反應(yīng)，包括出血、感染、血栓形成、不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)和臟器功能損傷等，撤機(jī)后仍可能出現(xiàn)致死性并發(fā)癥[31]。

3.5 其他 重組人超氧化物歧化酶（SOD），可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）激活劑和產(chǎn)前類固醇是PPHN潛在的治療方法，目前仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)[32]。四氫生物蝶呤（BH4）不僅是eNOS功能的重要輔助因子，也是一種重要的細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑。作為BH4的前體墨蝶呤，可使eNOS重新耦合，糾正PPHN肺動(dòng)脈血管生成受損內(nèi)皮細(xì)胞[33-35]。

隨著規(guī)范性治療的普及，尤其是一氧化氮吸入及ECMO的臨床應(yīng)用，如今PPHN的管理比10年前變得更容易，但死亡率保持不變，而且PPHN幸存者中有很大一部分人長(zhǎng)期承受著后遺癥，包括慢性氧依賴、神經(jīng)發(fā)育障礙、中風(fēng)或聽(tīng)力受損。但是這方面的數(shù)據(jù)有限，值得進(jìn)一步研究跟進(jìn)。

參考文獻(xiàn)

[1] Razzaq A，Quddusi A I，Nizami N.Risk factors and mortality among newborns with persistent pulmonary hypertension[J].Pakistan Journal of Medical Sciences，2013，29（5）：1099-1104.

[2] Babooa N，Shi W J，Chen C.Factors relating caesarean section to persistent pulmonary hypertension of the newborn[J].World J Pediatr，2017，13（6）：517-527.

[3] Delaney C，Cornfield D N.Risk factors for persistent pulmonary hypertension of the newborn[J].Pulmonary Circulation，2012，2（1）：15-20.

[4] Gijtenbeek M，Haak M C，Ten H D J，et al.Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn in Twin-Twin Transfusion Syndrome： A Case-Control Study[J].Neonatology，2017，112（4）：402-408.

[5] Cabral J E B，Belik J.Persistent pulmonary hypertension of the newborn： Recent advances in pathophysiology and treatment[J].Jornal De Pediatria，2013，89（3）：226-242.

[6] Dargaville P A，Copnell B，Mills J F，et al.Randomized Controlled Trial of Lung Lavage with Dilute Surfactant for Meconium Aspiration Syndrome[J].J Pediatr，2011，158（3）：383-389.

[7] Teng R J，Wu T J.Persistent pulmonary hypertension of the newborn[J].Journal of the Formosan Medical Association，2013，112（4）：177-184.

[8] Mei M，Cheng G，Sun B，et al.EDN1 Gene Variant is Associated with Neonatal Persistent Pulmonary Hypertension[J].Scientific Reports，2016，6（1）：29877.

[9] Pearson D L，Dawling S，Walsh W F，et al.Neonatal pulmonary hypertension--urea-cycle intermediates， nitric oxide production， and carbamoyl-phosphate synthetase function[J].N Engl J Med，2001，344（24）：1832-1838.

[10] Chambers C D，Hernandez-Diaz S，Van Marter L J，et al.Selective Serotonin-Reuptake Inhibitors and Risk of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn[J].N Engl J Med，2006，354（6）：579-587.

[11] Fornaro E，Li D，Pan J，et al.Prenatal Exposure to Fluoxetine Induces Fetal Pulmonary Hypertension in the Rat[J].Am J Respir Crit Care Med，2007，176（10）：1035-1040.

[12] Walsh-Sukys M C，Tyson J E，Wright L L，et al. Persistent pulmonary hypertension of the newborn in the era before nitric oxide： practice variation and outcomes[J].Pediatrics，2000，105（1）：14-20.

[13] Laurent S，Estelle A，Thameur R，et al.Pathophysiology of persistent pulmonary hypertension of the newborn： impact of the perinatal environment[J].Arch Cardiovasc Dis，2013，106（3）：169-177.

[14] Houfflin-Debarge V，Sabbah-Briffaut E，Aubry E，et al.Effects of environmental tobacco smoke on the pulmonary circulation in the ovine fetus[J].Am J Obstet Gynecol，2011，204（5）：8-14.

[15] Steurer M A，Jelliffe-Pawlowski L L，Baer R J，et al.Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn in Late Preterm and Term Infants in California[J].Pediatrics，2017，139（1）.

[16] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).新生兒肺動(dòng)脈高壓診治專家共識(shí)[J].中華兒科雜志，2017，55（3）：163-168.

[17] Jayasree N，Satyan L.Update on PPHN： Mechanisms and treatment[J].Semin Perinatol，2014，38（2）：78-91.

[18]田玉紅，常艷華，王瑜.B型尿鈉肽對(duì)新生兒胎糞吸入綜合征合并持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的診斷價(jià)值[J/OL].中華診斷學(xué)電子雜志，2020，8（1）：57-61.

[19]張夢(mèng)華，楊海娟，梁中信.新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)與血清BNP、hs-cTnT的相關(guān)性[J].醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2020，30（4）：704-707.

[20]杜嵐嵐，梁樹(shù)，王柱，等.血漿中IL-17、VEGF與TGF-β1的動(dòng)態(tài)變化對(duì)新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓早期診斷的臨床意義[J].四川醫(yī)學(xué)，2019，40（10）：986-989.

[21]王春艷.一氧化氮吸入聯(lián)合高頻振蕩通氣治療新生兒肺動(dòng)脈高壓的臨床效果觀察[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2020，27（4）：403-404.

[22]王衛(wèi)國(guó)，周汴生，唐軍女，等.一氧化氮吸入聯(lián)合高頻振蕩通氣治療新生兒肺動(dòng)脈高壓的效果[J].臨床醫(yī)學(xué)，2019，39（11）：29-31.

[23]洪小楊，花少棟，孔祥永，等.一氧化氮吸入治療在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的應(yīng)用指南（2019版）[J/OL].發(fā)育醫(yī)學(xué)電子雜志，2019，7（4）：241-248.

[24]劉民敬.不同濃度一氧化氮吸入治療新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的療效及安全性分析[J].大醫(yī)生，2019，4（3）：73-74.

[25] FDA.FDA Drug Safety Communication： FDA clarifies Warning about Pediatric Use of Revatio （sildenafil） for Pulmonary Arterial Hypertension[EB/OL].[2014-03-31]https：//www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-recommends-against-contiued-use-propoxyphene.htm.

[26]錢愛(ài)民，矯鳳飛.米力農(nóng)治療新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的臨床觀察[J].中國(guó)藥房，2016，27（35）：4993-4995.

[27] Zhang W，Wu Y E，Yang X Y，et al.Oral drugs used to treat persistent pulmonary hypertension of the newborn[J].Expert Review of Clinical Pharmacology，2020，13（12）：1295-1308.

[28] Shivanna B，Gowda S，Welty S E，et al.Prostanoids and their analogues for the treatment of pulmonary hypertension in neonates[J/OL].Cochrane Database of Systematic Reviews （Online），2019，10（9）.

[29] Alsaleem M，Malik A，Lakshminrusimha S，et al.Hydrocortisone Improves Oxygenation Index and Systolic Blood Pressure in Term Infants With Persistent Pulmonary Hypertension[J].Clin Med Insights Pediatr，2019，13：1-4.

[30] Byers H M，Dagle J M，Klein J M，et al.Variations in CRHR1 are associated with persistent pulmonary hypertension of the newborn[J].Pediatr Res，2012，71（2）：162-167.

[31]方賽，杜立中.新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的治療進(jìn)展[J/OL].中華重癥醫(yī)學(xué)電子雜志（網(wǎng)絡(luò)版），2019，5（3）：268-273.

[32]陳億仙，富建華.新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓藥物治療的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2020，35（2）：163-168.

[33] Martinho S，Ado R，Leite-Moreira A F，et al.Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn： Pathophysiological Mechanisms and Novel Therapeutic Approaches[J].Frontiers in Pediatrics，2020，8：342.

[34] Lakshminrusimha S，Steinhorn R H.Inodilators in nitric oxide resistant persistent pulmonary hypertension of the newborn[J].Pediatr Crit Care Med，2013，14（1）：107-109.

[35]鄭海蕓，馬建榮.新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓治療進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2020，26（5）：975-979，985.

（收稿日期：2020-12-17） （本文編輯：姬思雨）