李日明 廖湘暉 吳麗娟 劉祥東

【摘要】 目的：探討質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合XELOX輔助化療治療進(jìn)展期結(jié)腸癌的效果。方法：選取2014年5月-2015年5月本院收治的進(jìn)展期結(jié)腸癌患者80例，采用信封法將其分為對照組與觀察組，每組40例。兩組均進(jìn)行手術(shù)治療，對照組術(shù)后采用XELOX輔助化療，觀察組術(shù)后采用質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合XELOX輔助化療。比較兩組不同TNM分期及V-ATPase表達(dá)情況的1、3、5年無病生存率（DFS）。結(jié)果：觀察組與對照組V-ATPase表達(dá)陽性率分別為67.5%與62.5%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組中ⅡB期患者1、3、5年DFS比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。觀察組中Ⅲ期患者1、3年DFS高于對照組（P<0.05），而兩組Ⅲ期患者5年DFS比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。觀察組中V-ATPase表達(dá)陽性患者1、3年DFS均高于對照組（P<0.05）。結(jié)論：質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合XELOX輔助化療可在一定程度上延長Ⅲ期結(jié)腸癌與V-ATPase陽性表達(dá)患者的術(shù)后無病生存期，提高結(jié)腸癌患者療效，建議在臨床上推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 質(zhì)子泵抑制劑 XELOX 結(jié)腸癌

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of proton pump inhibitors combined with XELOX adjuvant chemotherapy in the treatment of advanced colon cancer. Method： A total of 80 patients with advanced colon cancer in our hospital from May 2014 to May 2015 were selected. They were divided into control group and observation group by envelope method， 40 cases in each group. Two groups were given surgical treatment， the control group was treated with XELOX adjuvant chemotherapy， and the observation group was treated with proton pump inhibitor combined with XELOX adjuvant chemotherapy. The 1-year， 3-year and 5-year disease-free survival rates （DFS） were compared between the two groups in different TNM stages and V-ATPase expression. Result： The positive rate of V-ATPase expression in the observation group and the control group were 67.5% and 62.5%， respectively， and there was no significant difference between two groups （P>0.05）. There were no significant differences in 1-year， 3-yaer， 5-year DFS of stage ⅡB patients between the two groups （P>0.05）. 1-year and 3-year DFS of stage Ⅲ patients in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）， while there was no significant difference in 5-year DFS of stage Ⅲ patients between the two groups （P>0.05）. The 1-yaer and 3-year DFS of patients with positive expression of V-ATPase in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Proton pump inhibitors combined XELOX adjuvant chemotherapy can prolong the disease-free survival of patients with stage Ⅲ colon cancer and V-ATPase positive expression to a certain extent， and improve the curative effect of patients with colon cancer. It is suggested to be popularized and applied in clinic.

[Key words] Proton pump inhibitor XELOX Colon cancer

First-authors address： Peoples Hospital of Suixi County， Suixi 524300， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.06.027

結(jié)腸癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其治療方式以外科手術(shù)為主。有研究表明，ⅡB期、Ⅲ期結(jié)腸癌患者術(shù)后具有較高復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險，而術(shù)后進(jìn)行輔助化療有利于減少復(fù)發(fā)[1]。有證據(jù)顯示，使用XELOX方案對ⅡB期、Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后進(jìn)行輔助化療的療效確切[2-3]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞耐藥性對化療效果造成較大影響。另有研究顯示，腫瘤組織中液泡膜-ATP酶（V-ATPase）是調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的重要因子，而質(zhì)子泵抑制劑（PPI）對V-ATPase表達(dá)有抑制作用[4-6]。然而目前鮮少關(guān)于結(jié)腸癌V-ATPase表達(dá)及PPI治療效果的研究報道。本研究選取80例進(jìn)展期結(jié)腸癌病例為研究對象，探討質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合XELOX輔助化療的應(yīng)用價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年5月-2015年5月本院收治的進(jìn)展期結(jié)腸癌患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：在本院擇期行結(jié)腸癌根治術(shù)，且術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)原發(fā)性結(jié)腸癌;術(shù)后行XELOX輔助化療者;TNM分期為ⅡB、Ⅲ期;術(shù)前未接受過放療、化療或免疫治療;預(yù)期生存期超過1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在化療禁忌證或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏;有惡性腫瘤病史或合并其他惡性腫瘤;合并嚴(yán)重內(nèi)分泌、免疫及血液等系統(tǒng)疾病;嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙;化療過程中更改方案或未完成化療療程。采用信封法將其分為對照組與觀察組，每組40例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組均進(jìn)行手術(shù)治療。對照組術(shù)后采用XELOX輔助化療（奧沙利鉑+卡培他濱）。第1天靜脈滴注奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家：深圳海王藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20031048，規(guī)格：20 mL︰40 mg）130 mg/m2;第1～14天，早、晚餐后半小時服用卡培他濱片（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)，批注文號：國藥準(zhǔn)字H20143044，規(guī)格：0.5 g）2 g/（m2·d）。以3周為1個周期，共完成8個化療周期。觀察組術(shù)后采用PPI聯(lián)合XELOX輔助化療。XELOX方案同對照組。PPI：輔助化療前24 h開始應(yīng)用奧美拉唑鈉（生產(chǎn)廠家：海南靈康制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20067707，規(guī)格：60 mg），靜脈滴注60 mg，3次/d。以3周為1個周期，共8個化療周期。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較兩組V-ATPase表達(dá)情況。應(yīng)用免疫組化法檢測兩組患者結(jié)腸癌組織標(biāo)本V-ATPase表達(dá)陽性情況。嚴(yán)格按照圣克魯斯生物技術(shù)有限公司提供的V-ATPase 抗體說明書步驟進(jìn)行。（2）比較兩組不同TNM分期與V-ATPase表達(dá)情況1、3、5年的無病生存率（DFS）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男27例，女13 例;37～72歲，平均（58.65±7.56）歲;腫瘤直徑2～6 cm，平均（4.12±1.32）cm;TNM分期：ⅡB期18例，Ⅲ期22例。觀察組男28例，女12例;年齡36～73歲，平均（58.32±8.41）歲;腫瘤直徑2～7（4.13±1.23）cm;TNM分期：ⅡB期17例，Ⅲ期23例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組V-ATPase表達(dá)陽性率比較 觀察組與對照組V-ATPase表達(dá)陽性率分別為67.5%、62.5%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.220，P>0.05），見表1。

2.3 兩組不同TNM分期患者的1、3、5年DFS比較 兩組IIB期患者1、3、5年DFS比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。觀察組中Ⅲ期患者1年與3年DFS高于對照組（P<0.05），而兩組Ⅲ期患者5年DFS比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.4 兩組不同V-ATPase表達(dá)患者的1、3、5年DFS比較 觀察組V-ATPase表達(dá)陽性者1、3年DFS均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而兩組V-ATPase表達(dá)陽性者5年DFS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組V-ATPase表達(dá)陰性者1、3、5年DFS比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

目前臨床上針對結(jié)腸癌主要采用外科手術(shù)治療，但ⅡB、Ⅲ期結(jié)腸癌患者術(shù)后具有較高的復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移風(fēng)險，因此術(shù)后通常予以患者輔助化療，以提高治療效果，延長生存期。國內(nèi)外研究均顯示，XELOX輔助化療方案對消滅術(shù)后可能殘留的微小轉(zhuǎn)移灶有著良好的積極作用，可有效降低復(fù)發(fā)率[7-9]。但部分患者輔助化療后出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞耐藥現(xiàn)象，增加腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散概率，對臨床療效造成嚴(yán)重影響[10-12]。因此，采取有效措施降低腫瘤細(xì)胞耐藥性是提高結(jié)腸癌患者輔助化療效果的關(guān)鍵。

已有研究證實(shí)，腫瘤耐藥性受到腫瘤細(xì)胞外酸性微環(huán)境與腫瘤細(xì)胞多藥耐藥基因MDRI表達(dá)這兩方面的影響[13]。細(xì)胞糖酵解會產(chǎn)生大量H+，而V-ATPase蛋白可將H+從細(xì)胞內(nèi)排出，阻止因乳酸大量聚集所引起的細(xì)胞內(nèi)酸化，從而維持癌細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定;另外H+被排出細(xì)胞外后，改變蛋白水解酶的活性，使細(xì)胞外基質(zhì)分解加速，導(dǎo)致癌細(xì)胞所在的微環(huán)境趨向酸性，從而導(dǎo)致腫瘤耐藥性產(chǎn)生[14-15]。既往研究報道，V-ATPase蛋白與結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移及耐藥高度相關(guān)[16-17]。本研究中結(jié)腸癌患者V-ATPase蛋白陽性表達(dá)率為67.5%，與既往報道基本相近[18]?；赩-ATPase蛋白在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)及意義，如何降低化療耐藥性，提高化療療效與預(yù)后，已成為了結(jié)腸癌治療的最新方向與熱點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示，觀察組中Ⅲ期患者1、3年DFS均高于對照組（P<0.05），而兩組Ⅲ期患者5年DFS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;觀察組中V-ATPase表達(dá)陽性患者1、3年的DFS均高于對照組（P<0.05）。提示質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合XELOX輔助化療可在一定程度上延長Ⅲ期結(jié)腸癌患者無病生存期，并對V-ATPase陰性表達(dá)患者的遠(yuǎn)期療效無負(fù)面影響，同時提高陽性表達(dá)患者的療效。奧美拉唑是一種易濃集于酸性環(huán)境中的脂溶性弱堿性藥物，其與血漿蛋白具有極強(qiáng)的親和力，可快速與血漿蛋白結(jié)合，用藥后12～24 h即可有效抑制V-ATPase活性，起效迅速[19-20]。奧美拉唑主要作用機(jī)制為通過降低V-ATPase活性而減少腫瘤細(xì)胞中H+的輸出，影響pH梯度的變化，從而遏制腫瘤細(xì)胞微環(huán)境酸化趨勢，促使腫瘤細(xì)胞酸中毒凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的耐藥性[15]。

綜上所述，質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合XELOX輔助化療可在一定程度上延長Ⅲ期結(jié)腸癌與V-ATPase陽性表達(dá)患者術(shù)后無病生存期，提高結(jié)腸癌患者療效，建議在臨床上推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2020-05-25） （本文編輯：田婧）