吳艾恩

【摘要】 目的：探討已婚育齡婦女人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染情況及感染的相關(guān)因素。方法：選取本院體檢中心2016年1月-2018年12月婦科體檢已婚育齡婦女46 463例，均采用美國(guó)Digene公司HPV第二代雜交捕獲實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)HPV感染情況，風(fēng)險(xiǎn)人群采用陰道鏡宮頸取材病理活檢，分析已婚育齡婦女HPV感染、HPV分型及HPV感染與年齡、孕產(chǎn)次及陰道分泌物清潔度的關(guān)聯(lián)。結(jié)果：本組46 463例已婚育齡婦女HPV陽(yáng)性1 554例，其中低危型320例，高危型1 482例，其中同時(shí)感染低危型及高危型248例，本組育齡婦女HPV陽(yáng)性率為3.34%。子宮頸正常、子宮頸炎、CIN Ⅰ級(jí)、CIN Ⅱ級(jí)、CIN Ⅲ級(jí)及子宮頸癌的HPV陽(yáng)性率分別為0.26%、21.59%、35.46%、85.55%、93.04%、95.71%。子宮頸炎、CIN Ⅰ級(jí)、CIN Ⅱ級(jí)、CIN Ⅲ級(jí)及子宮頸癌HPV陽(yáng)性率均顯著高于子宮頸正常組（P<0.001）;子宮頸癌、CIN Ⅱ級(jí)、CIN Ⅲ級(jí)的HPV陽(yáng)性率均顯著高于子宮頸炎及CIN Ⅰ級(jí)（P<0.05），子宮頸癌的HPV陽(yáng)性率顯著高于CIN Ⅱ級(jí)（P<0.05）。不同年齡、孕次、陰道分泌物清潔度的HPV陽(yáng)性發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）;20～25歲與31～35歲、36～40歲HPV陽(yáng)性率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;26～30歲與36～40歲HPV陽(yáng)性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。孕0～2次的HPV陽(yáng)性率顯著低于孕3～4次、孕5～6次（P<0.05）;孕3～4次HPV陽(yáng)性率顯著低于孕5～6次（P<0.05）。產(chǎn)0～2次的HPV陽(yáng)性率顯著低于產(chǎn)3～4次（P<0.05）。Ⅲ度、Ⅳ度HPV陽(yáng)性率均顯著高于Ⅰ度及Ⅱ度（P<0.05）;Ⅳ度HPV陽(yáng)性率顯著高于Ⅲ度（P<0.05）。結(jié)論：HPV感染是子宮頸癌及癌前病變的重要條件，本地區(qū)已婚育齡婦女HPV感染以高危型HPV為主，HPV感染與年齡、孕產(chǎn)次及陰道分泌物清潔度密切相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 已婚育齡婦女 人乳頭狀瘤病毒 相關(guān)因素

[Abstract] Objective： To investigate the human papillomavirus （HPV） infection status and related factors of married women of childbearing age. Method： A total of 46 463 married women of childbearing age were selected from the physical examination center of our hospital from January 2016 to December 2018. All HPV infections were detected by the HPV second-generation hybrid capture test method of the US Digene company. The risk groups were used colposcopy to obtain cervical materials Pathological biopsy. HPV infection， HPV typing and the relationship between HPV infection and age， times of pregnancy and delivery， and cleanliness of vaginal secretion in married women of childbearing age were analyzed. Result： Among 46 463 married women of childbearing age， 1 554 cases were HPV positive， including 320 cases of low-risk type and 1 482 cases of high-risk type， among which 248 cases were infected with both low-risk type and high-risk type. The positive rate of HPV among women of childbearing age was 3.34%. Normal cervix， cervicitis， CIN Ⅰ， CIN Ⅱ， CIN Ⅲ grade and cervical cancer HPV positive rate were 0.26%， 21.59%， 35.46%， 85.55%， 93.04%， 95.71%. The positive rates of HPV in cervicitis， CIN Ⅰ， CIN Ⅱ， CIN Ⅲ and cervical cancer were significantly higher than those in normal cervix group （P<0.001）. The positive rates of HPV in cervical cancer， CIN Ⅱ and CIN Ⅲ were significantly higher than those in cervicitis and CIN Ⅰ （P<0.05）. The positive rate of HPV in cervical cancer was significantly higher than that in CIN Ⅱ （P<0.05）. There were statistically significant differences in HPV positive rate among different age， pregnancy times and vaginal secretion cleanliness （P<0.001）. The difference of HPV positive rate between 20 to 25 years old and 31 to 35 years old， 36 to 40 years old was statistically significant （P<0.05）. The difference of HPV positive rate between 26 to 30 years old and 36 to 40 years old was statistically significant （P<0.05）. The positive rate of HPV in 0 to 2 pregnancies was significantly lower than that in 3 to 4 pregnancies and 5 to 6 pregnancies （P<0.05）. The positive rate of HPV in 3 to 4 pregnancies was significantly lower than that in 5 to 6 pregnancies （P<0.05）. The positive rate of HPV in 0 to 2 times was significantly lower than that in 3 to 4 times （P<0.05）. The positive rates of HPV in grade Ⅲ and Ⅳ were significantly higher than those in grade Ⅰ and Ⅱ （P<0.05）. The positive rate of HPV in grade Ⅳ was significantly higher than that in grade Ⅲ （P<0.05）. Conclusion： HPV infection is an important condition for cervical cancer and precancerous lesions. HPV infections in married women of childbearing age in this area are mainly high-risk HPV infections. HPV infection was closely related to age， times of pregnancy and delivery and cleanliness of vaginal secretions.

[Key words] Married women of childbearing age Human papillomavirus Related factors

First-authors address： Zhongshan Boai Hospital， Zhongshan 528403， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.06.017

人乳頭狀瘤病毒（human papillomavirus， HPV）是一組病毒的總稱，組成一個(gè)科，其病毒形態(tài)類似，目前已經(jīng)明確的HPV型別大約有100余種，依其感染的上皮所在部位分為皮膚型HPV和生殖道上皮HPV，大約35種型別可感染婦女生殖道，約20種與腫瘤相關(guān)。HPV具有高度的宿主特異性，可導(dǎo)致皮膚及黏膜異常增生，導(dǎo)致宿主疣狀病變及乳頭瘤，文獻(xiàn)[1]調(diào)查顯示宮頸炎、CIN Ⅰ、CIN Ⅱ、子宮頸癌的HPV感染陽(yáng)性率逐漸上升，HPV感染與子宮頸癌密切相關(guān)。本研究分析了本院體檢中心對(duì)已婚育齡婦女HPV病毒檢測(cè)情況，探討了本地區(qū)已婚育齡婦女近年來HPV病毒感染特點(diǎn)，為防治工作提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院體檢中心2016年1月-2018年12月婦科體檢已婚育齡婦女46 463例，年齡20～40歲，平均（27.62±4.29）歲;文化程度：初中及以下28 010例，高中及中專15 520例，大專及以上2 933例;孕次0～6次，平均（2.40±0.61）次;產(chǎn)次0～4次，平均（1.48±0.41）次。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～40歲;②已婚;③自愿進(jìn)行HPV感染篩查;④基線資料完整。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往檢測(cè)有婦科腫瘤;②小學(xué)文化及以下。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施。

1.2 方法

1.2.1 HPV檢測(cè)方法 已婚育齡婦女均實(shí)施宮頸刮片細(xì)胞學(xué)檢查，檢測(cè)前將宮頸外分泌物采用生理鹽水棉球沖洗干凈，后將HPV試管置于宮頸口，順時(shí)針旋轉(zhuǎn)4周并停留5～10 s，轉(zhuǎn)動(dòng)子宮頸內(nèi)的試紙采集分泌物，后將采集樣本留置在無菌管并密封4 ℃環(huán)境下保存待測(cè)，采用美國(guó)Digene公司HPV第二代雜交捕獲實(shí)驗(yàn)法，對(duì)標(biāo)本實(shí)施檢測(cè)，檢測(cè)流程嚴(yán)格參考標(biāo)準(zhǔn)化作業(yè)流程（SOP）。陽(yáng)性判斷根據(jù)試劑廠商的參考值，HPV陽(yáng)性：HPV-DNA≥1.0 pg/mL[2-3]。根據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》（人民衛(wèi)生出版社，第七版）中的判斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)宮頸上皮瘤樣病變分級(jí)及巴氏五級(jí)分類[2]，對(duì)HPV陽(yáng)性或巴氏分級(jí)≥Ⅱ級(jí)者，進(jìn)一步采取宮頸刮片細(xì)胞學(xué)復(fù)查。若出現(xiàn)以下狀況之一者則實(shí)施陰道鏡取材活檢，（1）二次宮頸細(xì)胞學(xué)檢查比非典型鱗狀上皮細(xì)胞（atypical squamous cells of unknown significance， ASCUS）更嚴(yán)重;（2）HPV陽(yáng)性，且診斷為ASCUS;（3）HPV陰性，但診斷為ASCUS并伴接觸性出血或陰道鏡下有疑似病變。陰道鏡宮頸取材活檢標(biāo)本均由病理科醫(yī)生閱片診斷。

1.2.2 陰道分泌物清潔度評(píng)價(jià) 采用濕片法，將陰道分泌物涂于滴有生理鹽水的載玻片上，顯微鏡下閱片，陰道分泌物清潔度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下[4]，Ⅰ度：桿菌多，球菌無，上皮細(xì)胞滿視野，膿細(xì)胞或白細(xì)胞個(gè)數(shù)0～5個(gè)/HP;Ⅱ度：桿菌中等，球菌少，上皮細(xì)胞1/2視野至滿視野，膿細(xì)胞或白細(xì)胞個(gè)數(shù)6～15個(gè)/HP;Ⅲ度：桿菌少，球菌多，上皮細(xì)胞少，膿細(xì)胞或白細(xì)胞個(gè)數(shù)16～30個(gè)/HP;Ⅳ度：桿菌幾乎不可見，大量球菌，上皮細(xì)胞少或無，膿細(xì)胞或白細(xì)胞個(gè)數(shù)>30個(gè)/HP。Ⅰ、Ⅱ度為正常陰道分泌物清潔度;Ⅲ、Ⅳ度為異常細(xì)胞清潔度。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較子宮頸癌及癌前病變的HPV的陽(yáng)性率;（2）比較不同年齡的HPV陽(yáng)性率;（3）比較不同孕次及產(chǎn)次的HPV的陽(yáng)性率;（4）比較不同陰道分泌物清潔度的HPV陽(yáng)性率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2、Fisher精確概率法檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HPV陽(yáng)性情況及分型 本組46 463例已婚育齡婦女HPV陽(yáng)性1 554例，其中低危型（HPV6、HPV11、HPV42、HPV43、HPV44）320例，高危型（HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV58、HPV68、HPV59、HPV53、HPV66）1 482例，其中同時(shí)感染低危型及高危型248例，本組育齡婦女HPV陽(yáng)性率為3.34%。

2.2 HPV陽(yáng)性與子宮頸癌及癌前病變情況分析 子宮頸炎、CIN Ⅰ級(jí)、CIN Ⅱ級(jí)、CIN Ⅲ級(jí)及子宮頸癌HPV陽(yáng)性率均顯著高于子宮頸正常（字2=5.123、6.778、31.237、37.008、42.176，P<0.001）;子宮頸癌、CIN Ⅱ級(jí)、CIN Ⅲ級(jí)的HPV陽(yáng)性率均顯著高于子宮頸炎（字2=23.341、17.882、22.096，P<0.05），子宮頸癌、CIN Ⅱ級(jí)、CIN Ⅲ級(jí)的HPV陽(yáng)性率均顯著高于CIN Ⅰ級(jí)（字2=20.224、14.532、15.832，P<0.05），子宮頸癌的HPV陽(yáng)性率顯著高于CIN Ⅱ級(jí)（字2=9.112，P<0.05）。見表1。

2.3 HPV感染與年齡的關(guān)系 不同年齡的HPV陽(yáng)性發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=122.925，P<0.001）;20～25歲與31～35歲、36～40歲HPV陽(yáng)性率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.062、95.621，P<0.05）;26～30歲與36～40歲HPV陽(yáng)性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=77.551，P<0.05）。見表2。

2.4 HPV感染與孕次及產(chǎn)次的關(guān)系 不同孕次的HPV陽(yáng)性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=105.831，P<0.001）;孕0～2次的HPV陽(yáng)性率顯著低于孕3～4次、孕5～6次（字2=10.107、106.244，P<0.05）;孕3～4次的HPV陽(yáng)性率顯著低于孕5～6次（字2=57.281，P<0.05）。產(chǎn)0～2次的HPV陽(yáng)性率顯著低于產(chǎn)3～4次（字2=31.812，P<0.05）。見表3。

2.5 HPV感染與陰道分泌物清潔度關(guān)系 不同陰道分泌物清潔度下HPV陽(yáng)性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=205.645，P<0.001）;Ⅲ度、Ⅳ度HPV陽(yáng)性率均顯著高于Ⅰ度（字2=26.092、19.742，P<0.05）;Ⅲ度、Ⅳ度HPV陽(yáng)性率均顯著高于Ⅱ度（字2=9.153、124.535，P<0.05）;Ⅳ度HPV陽(yáng)性率顯著高于Ⅲ度（字2=56.858，P<0.05）。見表4。

3 討論

子宮頸癌是影響婦女健康的重要公共衛(wèi)生問題，流行病學(xué)報(bào)道顯示，子宮頸癌發(fā)病率日漸呈現(xiàn)年輕化[5-6]。報(bào)道顯示，我國(guó)子宮頸癌發(fā)病率是發(fā)達(dá)國(guó)家的6倍，其中80%的子宮頸癌確診時(shí)已經(jīng)為浸潤(rùn)癌，我國(guó)每年子宮頸癌新發(fā)病例約為13.5萬人次，占全球發(fā)病率的1/3。國(guó)外成功預(yù)防子宮頸癌的經(jīng)驗(yàn)為早期發(fā)現(xiàn)子宮頸癌的癌前病變及早期子宮頸癌，并實(shí)施有效治療，阻斷子宮頸癌的病程及進(jìn)展，預(yù)防子宮頸癌[7]。現(xiàn)階段我國(guó)推行的子宮頸癌篩查為對(duì)所有適齡婦女開展，并根據(jù)篩查目標(biāo)人群的風(fēng)險(xiǎn)情況選擇恰當(dāng)?shù)暮Y查間隔時(shí)間[8]。

子宮頸癌與HPV感染密切相關(guān)，現(xiàn)有的研究證實(shí)90%～98%的子宮頸癌是由于HPV感染所引起[9]，子宮頸內(nèi)瘤樣病變及子宮頸癌細(xì)胞內(nèi)均可檢測(cè)到HPV的病毒顆粒。HPV病毒感染是子宮頸癌及癌前病變發(fā)病的必要條件，高危型HPV持續(xù)性病毒感染是子宮頸癌的主要病因，HPV DNA篩查陽(yáng)性被證實(shí)為婦女子宮頸病變的重要風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物。肖琳琳等[10]對(duì)4 911例已婚女性宮頸標(biāo)本實(shí)施HPV病毒檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，感染單重高危亞型499例，感染單重低危亞型的26例，多重感染共135例，HPV感染陽(yáng)性率為12.91%。本研究結(jié)果顯示，HPV感染低危型320例，高危型1 482例，其中同時(shí)感染低危型及高危型248例，本組育齡婦女HPV陽(yáng)性率為3.34%，感染率顯著低于文獻(xiàn)[10]的報(bào)道，分析主要原因與選取的樣本年齡有關(guān)，本研究選取的樣本均為已婚育齡婦女，年齡范圍為20～40歲，文獻(xiàn)[11]顯示40～50歲為子宮頸癌發(fā)病的高峰期，20～40歲發(fā)病率較低。本組篩查已婚育齡婦女高危型HPV感染為主，與文獻(xiàn)[10]報(bào)道基本一致。

HPV感染是子宮頸癌及癌前病變的必要條件，隨著子宮頸病變級(jí)別的增加，HPV陽(yáng)性率亦明顯上升。文獻(xiàn)[12]的研究發(fā)現(xiàn)，CIN Ⅱ級(jí)、CIN Ⅲ及子宮頸癌HPV陽(yáng)性率分別為90.00%、91.67%、100%。

本組篩查人群中子宮頸正常、子宮頸炎、CIN Ⅰ級(jí)、CIN Ⅱ級(jí)、CIN Ⅲ級(jí)及子宮頸癌的HPV陽(yáng)性率分別為0.26%、21.59%、35.46%、85.55%、93.04%、95.71%。子宮頸炎、CIN Ⅰ級(jí)、CIN Ⅱ級(jí)、CIN Ⅲ級(jí)及子宮頸癌HPV陽(yáng)性率均顯著高于子宮頸正常組（P<0.001）;子宮頸癌、CIN Ⅱ級(jí)、CIN Ⅲ級(jí)的HPV陽(yáng)性率均顯著高于子宮頸炎組（P<0.05），子宮頸癌、CIN Ⅱ級(jí)、CIN Ⅲ級(jí)組的HPV陽(yáng)性率均顯著高于CIN Ⅰ級(jí)（P<0.05），子宮頸癌組的HPV陽(yáng)性率顯著高于CIN Ⅱ級(jí)（P<0.05）。不同CIN分級(jí)下HPV陽(yáng)性率與文獻(xiàn)[12]報(bào)道接近，支持HPV陽(yáng)性率隨著CIN分級(jí)的增加而上升的結(jié)論，也再次證實(shí)HPV在子宮頸癌發(fā)生及進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。

子宮頸癌普查建議的起始年齡為25～30歲，終止年齡為65歲，本組20～25歲婦女中HPV陽(yáng)性率為2.68%，低于高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)同年齡段報(bào)道的16.67%[13]，說明本地區(qū)已婚育齡婦女HPV感染情況控制較好。本研究結(jié)果顯示20～25歲與31～35歲、36～40歲的HPV陽(yáng)性率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;26～30歲與36～40歲的HPV陽(yáng)性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明隨著年齡的上升，已婚育齡婦女HPV陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)逐年上升，考慮可能與性生活年限、孕產(chǎn)史、流產(chǎn)史累積的HPV風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。HPV感染與孕產(chǎn)史密切相關(guān)，方耀武等[14]的報(bào)道顯示，產(chǎn)次每上升1次，HPV感染的風(fēng)險(xiǎn)將上升至1.421倍[95%CI（1.028，2.697）]。李軍等[15]對(duì)煤礦女工子宮頸癌發(fā)病率的相關(guān)因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)次≥2次的婦女子宮頸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是產(chǎn)次<2次的3.241倍[95%CI（1.471，6.134）]。孕產(chǎn)史過多可能導(dǎo)致子宮及宮頸損傷率增加，抵抗力下降，HPV感染風(fēng)險(xiǎn)增加。

研究發(fā)現(xiàn)pH值、菌群變化及細(xì)菌性陰道病是HPV陽(yáng)性的危險(xiǎn)性因素。正常的陰道環(huán)境中，寄居在陰道內(nèi)的乳酸桿菌在整個(gè)菌群中高達(dá)90%以上，菌群間保持動(dòng)態(tài)平衡，是陰道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素，陰道內(nèi)桿菌處于優(yōu)勢(shì)菌種位置，可分解陰道上皮糖原成為乳酸，維持正常的陰道內(nèi)酸環(huán)境，促使條件致病菌難以繁殖;另外陰道內(nèi)桿菌群處于穩(wěn)定的微生態(tài)環(huán)境中，亦增加了自身局部免疫功能，降低細(xì)菌性陰道病的風(fēng)險(xiǎn)，減少HPV陽(yáng)性率[16-20]。本研究顯示Ⅲ度、Ⅳ度HPV陽(yáng)性率顯著高于Ⅰ度和Ⅱ度（P<0.05）;Ⅳ度HPV陽(yáng)性率顯著高于Ⅲ度（P<0.05）。說明陰道分泌物清潔程度越低，HPV感染風(fēng)險(xiǎn)越大。

綜上所述，HPV感染與子宮頸癌及癌前病變密切相關(guān)，已婚育齡婦女HPV感染以高危型為主，HPV感染率在已婚育齡婦女中可能與年齡、孕產(chǎn)次、陰道分泌物清潔度密切相關(guān)。提示以后在已婚育齡婦女普查中應(yīng)重點(diǎn)重視該類人群，提升子宮頸癌變及子宮頸癌的檢出率。

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（收稿日期：2020-06-01） （本文編輯：姬思雨）