張占榮，臧冬曉，丁曉霞，郝 義，王秋靜，宋 琛，王 禹

0引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是視網(wǎng)膜血管疾病的第二大類(lèi)疾病，僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變。

以眼底出血及黃斑水腫為主要體征，累及黃斑部引起視力下降。眼底血管造影能發(fā)現(xiàn)發(fā)病后的血流無(wú)灌注區(qū)，可以甄別缺血性及非缺血性RVO以及視網(wǎng)膜新生血管，但對(duì)累及黃斑部的血流特征觀察不是很清晰，無(wú)法觀察黃斑縱切面的改變，而光學(xué)相干斷層掃描(OCT)無(wú)法同時(shí)觀察血流狀態(tài)。本研究利用光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)對(duì)視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)患者的黃斑血流及結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行分析。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象收集2018-01/2019-06在撫順市眼病醫(yī)院經(jīng)眼底及眼底熒光造影檢查確診的BRVO患者92例92眼，其中男37例，女55例；年齡36～82(平均59.3±8.7)歲；右眼52眼，左眼40眼；就診時(shí)發(fā)病1～180d，眼壓16.9±2.6mmHg，等效球鏡度(SE)0.08±1.28D，最佳矯正視力(BCVA)0.74±0.72(LogMAR)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)未接受過(guò)相關(guān)治療，無(wú)內(nèi)眼手術(shù)史及眼部外傷史；(2)SE≤±3.00D；(3)無(wú)糖尿病、青光眼及其他眼底疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往接受口服藥物或眼內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)藥物或激素治療，或球后、球旁注射非甾體激素類(lèi)藥物治療眼底疾病者；(2)合并青光眼、視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞等眼部疾病、眼球先天發(fā)育異常性疾??；(3)屈光間質(zhì)混濁；(4)既往有眼部手術(shù)病史及視網(wǎng)膜光凝史；(5)合并其他全身慢性疾病、免疫性疾病、感染、腫瘤等。另選取同期在本院體檢及本院?jiǎn)T工年齡、性別等與BRVO組患者相匹配的健康志愿者38例38眼(均納入右眼數(shù)據(jù)進(jìn)行分析)作為對(duì)照組，排除患有青光眼、視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈阻塞等眼部疾病、眼球先天發(fā)育異常性疾病、屈光間質(zhì)嚴(yán)重混濁、既往有眼部外傷及手術(shù)史、合并其他全身慢性疾病者。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。所有受檢者均對(duì)本研究知情同意并且簽署知情同意書(shū)。

1.2方法收集兩組受檢者年齡、性別、BCVA(LogMAR)、屈光度(SE)、眼壓等基本資料及OCTA檢查結(jié)果。OCTA檢查采用Angio-OCT retina3.0模式掃描黃斑，以黃斑中心凹為中心3mm×3mm的正方形范圍進(jìn)行橫向和縱向兩次掃描，每次掃描包含304條B-scan掃描線且在同一位置重復(fù)2次，每次B-scan包含304個(gè)A-scan，2次掃描合成最終圖片，選取圖片質(zhì)量Q≥6的圖片進(jìn)行分析。在設(shè)備自動(dòng)生成的vessel density圖片中，讀取相應(yīng)位置血流密度；利用設(shè)備自帶測(cè)量工具，經(jīng)中心小凹測(cè)得并記錄黃斑中心凹厚度(內(nèi)界膜-色素上皮層)、神經(jīng)上皮層厚度(內(nèi)界膜-IS/OS層)、神經(jīng)上皮層下積液高度(IS/OS層-色素上皮層)；在FAZ模式下讀取全層血流狀態(tài)，觀察并記錄拱環(huán)外300μm范圍內(nèi)全層血流密度(foveal density，F(xiàn)D300)、黃斑無(wú)血管區(qū)(foveal avascular zone，F(xiàn)AZ)面積及拱環(huán)非圓度指數(shù)(acircularity index，AI)，見(jiàn)圖1。對(duì)照組OCTA檢查在同樣模式下讀取數(shù)值，設(shè)備自動(dòng)選定黃斑中心凹區(qū)域1mm定義為中心凹，軟件自動(dòng)識(shí)別淺層視網(wǎng)膜(內(nèi)界膜-內(nèi)叢狀層上10μm)和深層視網(wǎng)膜(內(nèi)叢狀層上10μm-外叢狀層下10μm)，AI定義為FAZ周長(zhǎng)與同樣面積大小的正圓周長(zhǎng)的比值，越接近1代表FAZ越規(guī)則。

圖1 BRVO患者OCTA檢查結(jié)果 A：OCTA的FAZ模式下讀取AI值、FD300、FAZ面積；B：經(jīng)中心凹手動(dòng)測(cè)量中心凹厚度、神經(jīng)上皮層厚度、神經(jīng)上皮層下積液高度。

2結(jié)果

2.1兩組受檢者臨床資料的比較兩組受檢者BCVA、黃斑中心凹厚度、深層血流密度、淺層血流密度、深層中心凹血流密度、淺層中心凹血流密度、FD300、AI值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表1。OCTA檢查結(jié)果示，BRVO組患者92眼中，上側(cè)分支靜脈阻塞56眼(61%)，下側(cè)分支靜脈阻塞36眼(39%)；囊樣水腫83眼(90%)，神經(jīng)上皮層下積液76眼(83%)，IS/OS層破壞1眼(1%)，外界膜破壞4眼(4%)，黃斑前膜4眼(4%)，黃斑區(qū)硬性滲出9眼(10%)；神經(jīng)上皮層厚度403.6±163.9μm，神經(jīng)上皮層下積液高度157±145μm。

表1 兩組受檢者臨床資料比較

2.2視力的影響因素分析將年齡及上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床資料作為自變量，BCVA(LogMAR)作為因變量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、淺層中心凹血流密度、黃斑中心凹厚度是視力的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

表2 視力的影響因素Logistic回歸分析

2.3血流密度與黃斑結(jié)構(gòu)參數(shù)的相關(guān)性Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，BRVO患者深層和淺層血流密度與黃斑中心凹厚度、神經(jīng)上皮層厚度均呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)；淺層中心凹血流密度與黃斑中心凹厚度、神經(jīng)上皮層厚度、神經(jīng)上皮層下積液高度呈正相關(guān)(P<0.05)；黃斑中心凹厚度與神經(jīng)上皮層厚度、神經(jīng)上皮層下積液高度均呈正相關(guān)(P<0.01)；深層中心凹血流密度與神經(jīng)上皮層下積液高度呈正相關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 BRVO患者血流密度與黃斑結(jié)構(gòu)參數(shù)的相關(guān)性

3討論

BRVO在臨床工作中最常見(jiàn)的引起視力下降的原因是黃斑水腫，部分患者可并發(fā)黃斑前膜、橢圓體帶破壞、外界膜中斷等黃斑病變也可能影響視力[1]。本研究對(duì)發(fā)病1～180[30(15，60)]d，且未接受過(guò)治療的92例BRVO患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)囊樣水腫(90%)、神經(jīng)上皮層下積液(83%)為黃斑主要體征， 而IS/OS層破壞(1%)、外界膜破壞(4%)、黃斑前膜(4%)、黃斑區(qū)硬性滲出(10%)均占比較小，表明發(fā)病6mo內(nèi)的患者黃斑部表現(xiàn)以黃斑囊樣水腫及神經(jīng)上皮層下積液為主要體征，原因可能為眼球內(nèi)導(dǎo)致血管通透性增加的因子如VEGF升高，提示即使發(fā)病6mo的BRVO患者行抗VEGF治療亦是有必要且效果可能較好，因?yàn)楦泄饧?xì)胞受損較少，但該結(jié)論還需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

本研究對(duì)影響視力的因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果表明年齡、黃斑中心凹厚度、淺層中心凹血流密度為影響視力的危險(xiǎn)因素，這與Yiu等[1]和Balaratnasingam等[2]研究結(jié)果類(lèi)似。Yiu等[1]研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜下積液、視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)紊亂、囊樣水腫、IS/OS中斷、外界膜中斷為視力的危險(xiǎn)因素，而視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)紊亂、囊樣水腫的患者常表現(xiàn)為黃斑中心凹厚度增加，間接支持本研究結(jié)論。Balaratnasingam等[2]利用Adobe Photoshop CC眼底照相后進(jìn)行FAZ測(cè)量，進(jìn)行Logistic多因素回歸分析顯示，年齡、FAZ面積、橢圓體帶中斷為視力的危險(xiǎn)因素，該研究中FAZ面積測(cè)量所用設(shè)備與本研究不同，可能造成結(jié)果差異。

Seknazi等[3]研究結(jié)果顯示深層視網(wǎng)膜血流密度低于46%時(shí)，淺層視網(wǎng)膜FAZ面積顯著擴(kuò)大，說(shuō)明靜脈阻塞致缺血到某種程度或隨著病情時(shí)間的延長(zhǎng)，血管閉塞面積慢慢擴(kuò)大，F(xiàn)AZ面積才出現(xiàn)擴(kuò)大的表現(xiàn)，而本研究納入的患者患病時(shí)間多數(shù)較短(中位數(shù)30d)，故FAZ面積與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在BRVO組與對(duì)照組的比較中發(fā)現(xiàn)，BRVO組的AI值增大，全層FAZ面積稍減小(差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)，分析認(rèn)為BRVO致血液回流障礙，血管迂曲擴(kuò)張，同時(shí)視網(wǎng)膜血管灌注減少，視網(wǎng)膜缺血缺氧后水腫，水腫又加重血管迂曲，甚至血管移位變形，故BRVO患者黃斑中心凹血管迂曲擴(kuò)張導(dǎo)致拱環(huán)規(guī)則性下降，F(xiàn)AZ面積減小。既往研究發(fā)現(xiàn)BRVO不同程度黃斑水腫其FAZ面積不同，黃斑水腫程度越重，F(xiàn)AZ面積越小，視力與血流密度及黃斑中心凹厚度相關(guān)，BRVO中觀察到淺層血管迂曲，F(xiàn)AZ變形，深層血管擴(kuò)張充盈[4-7]，亦與本研究結(jié)論類(lèi)似。

同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)BRVO組患者淺層及深層中心凹血流密度均比對(duì)照組增大，可能與黃斑中心凹區(qū)域末梢血管迂曲有關(guān)，而迂曲擴(kuò)張?jiān)街?、FAZ面積越小，計(jì)算所得中心凹血流密度增高越大。另外可能與由于神經(jīng)上皮層水腫導(dǎo)致中心凹微血管向中心小凹移位有關(guān)，水腫越重，移位越明顯，進(jìn)而導(dǎo)致測(cè)得的中心凹血流密度增加，本研究發(fā)現(xiàn)淺層中心凹血流密度與中心凹厚度呈正相關(guān)性，也支持該結(jié)論。此外，本研究中患者發(fā)病時(shí)間中位數(shù)為30d，說(shuō)明發(fā)病時(shí)間較短，無(wú)灌注區(qū)可能還未擴(kuò)大到中心凹，才會(huì)有這樣的結(jié)果，研究過(guò)程中觀察到多數(shù)納入患者無(wú)灌注區(qū)尚未累及中心凹。而深層中心凹血流密度與中心凹厚度無(wú)相關(guān)性，分析可能與深層血管擴(kuò)張的幅度沒(méi)有淺層大有關(guān)，因?yàn)樵谡Ｈ酥猩顚又行陌佳髅芏缺葴\層中心凹血流密度大(29.45%±6.84%vs16.84%±5.59%)，而B(niǎo)RVO患者中深層中心凹血流密度相對(duì)于正常人增長(zhǎng)16.33%，淺層中心凹血流密度相對(duì)于正常人增長(zhǎng)66.75%，顯然淺層中心凹血流密度增加更明顯。視網(wǎng)膜深層血管為靜脈血管，BRVO時(shí)血流速度下降，且比淺層動(dòng)脈血管流速更低，Campagnoli等[8]利用高分辨率測(cè)速設(shè)備測(cè)得結(jié)果與本研究基本一致，但由于OCTA設(shè)備對(duì)低于0.3mm/s的血流無(wú)法檢出，以及可能與神經(jīng)上皮層水腫導(dǎo)致深層測(cè)量信號(hào)減弱有關(guān)。Ouederni等[9]亦有類(lèi)似的結(jié)論，即血流密度與視力無(wú)關(guān)，分析也可能與樣本量較小(17例)有關(guān)，且觀察到血管擴(kuò)張?jiān)谏顚虞^顯著，血管扭曲在淺層血管較顯著。Mastropasqua等[10]研究結(jié)果認(rèn)為，BRVO患者深淺層中心凹血流密度高于正常對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析可能與患者病程長(zhǎng)短及入組的樣本量(28例)有關(guān)。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)BRVO組患者FD300、深層血流密度、淺層血流密度均較對(duì)照組下降，這與Deng等[11]和王麗雯等[7]研究結(jié)果類(lèi)似，相對(duì)于正常對(duì)照組，下降率分別為8.38%、20.60%、13.26%，可見(jiàn)深層血流密度下降最多，淺層次之，F(xiàn)D300下降最少。Kim等[12]對(duì)深淺血管叢密度量化研究發(fā)現(xiàn)，相比于非受累區(qū)，受累區(qū)的血流密度下降率為淺層的13.88%，深層的24.60%，深層受累區(qū)相對(duì)比于非受累區(qū)血流密度的下降率是淺層相對(duì)比于非受累區(qū)下降率的1.77～1.84倍，這可能也與RVO中深層毛細(xì)血管更易出現(xiàn)缺血表現(xiàn)有關(guān)。上級(jí)靜脈阻塞直接導(dǎo)致下級(jí)靜脈回流障礙、淤滯、血管擴(kuò)張，血流速度減慢、停滯，導(dǎo)致OCTA檢測(cè)不出，血流密度下降，而淺層動(dòng)脈出現(xiàn)病變稍晚于靜脈。Freund等[13]亦認(rèn)為深層毛細(xì)血管是視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的主要回流系統(tǒng)。Díez-Sotelo等[14]研究證明BRVO深層血管更易出現(xiàn)無(wú)灌注區(qū)。Wakabayashi等[15]研究證明深層、淺層血流密度及FAZ面積與視力相關(guān)，深層血流密度與視力相關(guān)性最強(qiáng)，可能與深層血流供應(yīng)內(nèi)叢狀層、內(nèi)核層、外叢狀層血供，一旦缺血對(duì)視網(wǎng)膜功能影響較大有關(guān)，進(jìn)而影響視力。

本研究結(jié)果表明，黃斑中心凹厚度是視力的危險(xiǎn)因素，黃斑中心凹水腫越重，視力越差。血液回流障礙及無(wú)灌注區(qū)形成，視網(wǎng)膜組織缺血缺氧，可導(dǎo)致VEGF升高，血管擴(kuò)張，引起液體滲出及細(xì)胞腫脹，進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)上皮層水腫、結(jié)構(gòu)紊亂，甚至光感受器缺氧損害，最終導(dǎo)致視力下降。深層及淺層血流密度與黃斑中心凹厚度及神經(jīng)上皮層厚度均呈負(fù)相關(guān)，與神經(jīng)上皮層下積液高度無(wú)相關(guān)性，即血流密度越小，中心凹及神經(jīng)上皮層厚度越大，說(shuō)明神經(jīng)上皮層下積液可能有來(lái)自脈絡(luò)膜層液體參與。Winegarner等[16]研究發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的BRVO，其黃斑水腫與深層、淺層血流密度呈負(fù)相關(guān)，且均與視力相關(guān)，與本研究結(jié)果相似。黃斑中心凹厚度與神經(jīng)上皮層厚度、神經(jīng)上皮層下積液高度呈正相關(guān)，而神經(jīng)上皮層厚度與神經(jīng)上皮層下積液高度無(wú)線性關(guān)系，且深、淺層血流密度與神經(jīng)上皮層下積液高度無(wú)線性關(guān)系，再次說(shuō)明在BRVO中導(dǎo)致神經(jīng)上皮層水腫與神經(jīng)上皮層下積液的原因可能各有側(cè)重，但均與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。淺層中心凹血流密度與黃斑中心凹厚度、神經(jīng)上皮層厚度、神經(jīng)上皮層下積液高度均呈正相關(guān)，分析與病情越重中心凹處血管迂曲擴(kuò)張?jiān)矫黠@及隨著神經(jīng)上皮層水腫加重，毛細(xì)血管有所移位有關(guān)。

綜上所述，利用OCTA可以在觀察BRVO視網(wǎng)膜血流狀態(tài)的同時(shí)，觀察視網(wǎng)膜切面結(jié)構(gòu)的變化，將兩者結(jié)合起來(lái)可以更全面觀察BRVO患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜的病變特點(diǎn)。本研究結(jié)果表明，發(fā)病6mo內(nèi)未經(jīng)治療的BRVO患者黃斑中心凹厚度、神經(jīng)上皮層厚度、神經(jīng)上皮層下積液高度、深層血流密度、淺層血流密度、FD300均可作為視力的評(píng)估指標(biāo)，且血流密度與黃斑中心凹厚度及神經(jīng)上皮層厚度具有一定的相關(guān)性。