迪麗尼格爾·艾克拜爾，穆塔里甫

0引言

原發(fā)性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma,PACG)是普遍存在于亞洲的一種青光眼類型，在我國(guó)尤為突出。全球超過(guò)四分之三(76.7%)的PACG患者在亞洲[1]。自1990/2015年，在我國(guó)PACG患者從322萬(wàn)上升至714萬(wàn)。2015年，我國(guó)一半以上的(54.42%)青光眼患者為PACG[2]。房角關(guān)閉的最初機(jī)制尚未被完全揭示。Sng等[3]證實(shí)眼前段解剖結(jié)構(gòu)的變化僅能解釋三分之一的原發(fā)性急性房角關(guān)閉(acute primary angle-closure，APAC)。Quigley等[4-6]提出脈絡(luò)膜的膨脹在房角關(guān)閉中起著重要的作用。他們認(rèn)為脈絡(luò)膜膨脹后向前推動(dòng)晶狀體-虹膜隔，從而引起或加重了房角的關(guān)閉。然而，脈絡(luò)膜膨脹機(jī)制尚需進(jìn)一步證實(shí)。隨著頻域光學(xué)相干斷層掃描增強(qiáng)技術(shù)(enhanced depth imaging optical coherence tomography, EDI-OCT)的產(chǎn)生，實(shí)現(xiàn)了脈絡(luò)膜高質(zhì)量圖像的獲取，有利于觀測(cè)脈絡(luò)膜厚度(choroidal thickness, CT)[7-8]。本研究通過(guò)測(cè)量CT及眼軸長(zhǎng)度(axial length,AL)、前房深度(anterior chamber depth, ACD)探討它們的相關(guān)性，探討原發(fā)性急性閉角型青光眼(acute primary angle-closure glaucoma，APACG)及原發(fā)性慢性閉角型青光眼(chronic primary angle-closure glaucoma，CPACG)與CT的相關(guān)性，為不同類型PACG患者CT的變化提供參考。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象研究對(duì)象為本院2019-01/2020-05期間符合納入標(biāo)準(zhǔn)的PACG患者及正常對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者年齡40～80歲。(2)包含APACG及CPACG。(3)屈光介質(zhì)清晰。(4)通過(guò)EDI-OCT得到黃斑區(qū)圖像清晰，能夠準(zhǔn)確測(cè)量CT。(5)患者均未接受任何抗青光眼治療。診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)國(guó)際區(qū)域性流行病學(xué)眼科學(xué)會(huì)(International Society of Geographical and Epidemiological Ophthalmology,ISGEO)的分類系統(tǒng)將PACG分為：(1)可疑原發(fā)性房角關(guān)閉(primary angle-closure suspect，PACS)：Goldmann房角鏡靜態(tài)下≥180°范圍內(nèi)均無(wú)法見(jiàn)色素小梁網(wǎng)且眼壓低于21mmHg，無(wú)周邊部虹膜前黏連或視神經(jīng)及視野的損害；(2)原發(fā)性房角關(guān)閉(primary angle-closure，PAC)：指周邊虹膜黏連或眼壓升高(房角鏡靜態(tài)下房角關(guān)閉范圍>180°)，但無(wú)視神經(jīng)及視野損害；(3)PACG：原發(fā)性房角關(guān)閉伴視神經(jīng)的損害。診斷為PACG的患者根據(jù)臨床發(fā)展規(guī)律與其病理發(fā)展過(guò)程相結(jié)合，分為APACG和CPACG。APACG患者有房角突然關(guān)閉且范圍較大、眼壓明顯升高等特點(diǎn)，CPACG患者的房角黏連由點(diǎn)到面的逐步發(fā)展，眼壓逐步上升等特點(diǎn)。APACG組、CPACG組分別與正常組進(jìn)行比較。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)晶狀體脫位、葡萄膜炎、虹膜新生血管、外傷、腫瘤或任何晶狀體明顯混濁引起晶狀體膨脹而繼發(fā)青光眼；(2)糖尿病及原發(fā)性高血壓；(3)任何內(nèi)眼手術(shù)；(4)無(wú)法行超聲生物顯微鏡及房角鏡檢查；(5)高度近視及高度遠(yuǎn)視，等效球鏡度數(shù)大于-6D或+6D；(6)視網(wǎng)膜脫離或視網(wǎng)膜色素上皮層的脫離；(7)任何引起視網(wǎng)膜異常的疾病，如脈絡(luò)膜新生血管，無(wú)癥狀的視網(wǎng)膜色素上皮層脫離及近視引起的脈絡(luò)膜萎縮；(8)屈光介質(zhì)混濁或低質(zhì)量圖像從而無(wú)法準(zhǔn)確測(cè)量CT。正常對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡40～80歲；Goldmann房角鏡靜態(tài)下房角開(kāi)放，無(wú)視神經(jīng)損害，除了輕度白內(nèi)障外無(wú)其它眼病，無(wú)任何內(nèi)眼手術(shù)病史；隨機(jī)納入正常對(duì)照組。本研究得到新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，同意進(jìn)行臨床研究。所有研究對(duì)象知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2方法首先，所有受試對(duì)象由一位經(jīng)驗(yàn)豐富的眼科醫(yī)師進(jìn)行裂隙燈、眼壓、Goldman房角鏡、+78D間接眼底鏡(Ocular,Bellevue,WA,USA)檢查。納入眼行超聲生物顯微鏡(ultrasoundbiomicroscopy,UBM)、光學(xué)生物測(cè)量?jī)x(IOL Master)、眼部B超、視野檢查。除此之外，使用全自動(dòng)電腦驗(yàn)光儀完成驗(yàn)光。ACD是由UBM測(cè)得，AL由IOL Master獲取。ACD：為角膜內(nèi)表面與晶狀體前表面的垂直距離。完成上述步驟后，由一位操作熟練的眼科技師完成EDI-OCT檢查。所有測(cè)量的數(shù)據(jù)由兩位醫(yī)師用雙盲法單獨(dú)測(cè)量后取平均值。CT：是由視網(wǎng)膜RPE層到外層高反射帶的距離，此高反射對(duì)應(yīng)的是鞏膜。本研究測(cè)量的位點(diǎn)包括黃斑中心凹下、距黃斑中心凹2mm鼻側(cè)、顳側(cè)、上方、下方的CT，分別標(biāo)記為黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度(SFCT)，鼻2mm(N 2mm)、顳2mm(T 2mm)、上2mm(S 2mm)、下2mm(I 2mm)。獲得的圖像在脈絡(luò)膜和鞏膜之間具有最佳可視化效果，稱為脈絡(luò)膜-鞏膜界面(choroidal sclera interface,CSI)。如果圖像沒(méi)有可清晰識(shí)別的CSI，則將拍攝其他圖像以產(chǎn)生最佳CSI。

2結(jié)果

2.1三組受檢者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征的比較三組性別和眼壓差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。APACG組、CPACG組眼壓較正常組高且APACG組眼壓明顯高于CPACG組(P<0.001)，見(jiàn)表1。

表1 三組受檢者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征的比較

2.2三組眼前段生物學(xué)參數(shù)及黃斑區(qū)脈絡(luò)膜厚度的比較表2顯示ACD、AL在三組間均有差異(P<0.001)，針對(duì)這兩個(gè)參數(shù)進(jìn)行兩兩比較后得到：APACG組與CPACG組間在AL上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.75)，其余均有差異(P<0.001)。然而，三組間每個(gè)位點(diǎn)CT差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。正如以往的研究結(jié)果，PACG患者具有較短的AL，較淺的ACD。其次，APACG相對(duì)于CPACG具有ACD更淺等特征。

表2 三組眼前段生物學(xué)參數(shù)及黃斑區(qū)脈絡(luò)膜厚度的比較

2.3一元線性回歸分析各位點(diǎn)CT的相關(guān)因素分析性別、年齡、眼壓、AL、ACD與各位點(diǎn)CT的關(guān)系。所有方位的CT與AL呈負(fù)相關(guān)，即AL越長(zhǎng)，CT越薄。N 2mm、I 2mm還與年齡、ACD呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，SFCT與年齡、AL呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(所有B<0，P<0.05)，即年齡越大、ACD越淺、眼軸越長(zhǎng)，N 2mm、I 2mm越??；年齡越大、眼軸越長(zhǎng)，SFCT越薄。性別、眼壓與所有位點(diǎn)的CT相關(guān)系數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3～5。

表3 一元線性回歸分析SFCT、N 2mm的相關(guān)因素

表4 一元線性回歸分析T 2mm、S 2mm的相關(guān)因素

表5 一元線性回歸分析I 2mm的相關(guān)因素

2.4多因素Logistic回歸分析APACG的影響因素以APACG為因變量(0，正常組；1，APACG組)，將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入到多因素Logistic回歸模型中分析，自變量包括性別、AL、ACD、各位點(diǎn)CT，結(jié)果表明變薄的S 2mm與APACG有相關(guān)性，其余位點(diǎn)CT及AL、ACD、性別均不是APACG的影響因素。APACG組與正常組比較時(shí)S 2mm的OR值<1，即它每增加1μm發(fā)生APACG是之前的0.975倍(95%CI0.953,0.997),見(jiàn)表6。

表6 多因素Logistic回歸分析APACG的影響因素

2.5多因素Logistic回歸分析CPACG的影響因素以CPACG為因變量(0，正常組；1，CPACG組)，將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入到Logistic回歸模型中分析，單因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)性別不是CPACG的影響因素(P>0.05)，故自變量包括AL、ACD、各位點(diǎn)CT，結(jié)果表明只有ACD是發(fā)生CPACG的影響因素，即ACD是CPACG的保護(hù)因素，它每增加1mm發(fā)生CPACG是之前的0.005倍(95%CI:0.001,0.033),見(jiàn)表7。

表7 多因素Logistic回歸分析CPACG的影響因素

3討論

房角關(guān)閉的主要機(jī)制是瞳孔阻滯機(jī)制。PACG的發(fā)生有較多的危險(xiǎn)因素，包括年齡的增長(zhǎng)，女性，淺ACD，短AL，小角膜直徑以及位置較靠前或(和)較厚的晶狀體。此外，PACG在中國(guó)人中更普遍[2]，由此可以得出不同種族的房角關(guān)閉機(jī)制可能不同。研究發(fā)現(xiàn)，即使在校正年齡、體質(zhì)量指數(shù)、眼壓、種族和眼球生物學(xué)參數(shù)后，仍可得到女性患PACG的風(fēng)險(xiǎn)比男性高[9]。本研究再次證實(shí)了PACG具有短AL、淺ACD的解剖學(xué)特征。其次，APACG組與性別有相關(guān)性并且女性較男性多，而CPACG組與性別無(wú)相關(guān)性。這結(jié)果一定程度上回答了為什么同樣具有較擁擠的眼前段結(jié)構(gòu)的PACG患者一部分發(fā)展為APACG，而另一部分發(fā)展為CPACG。

此研究分別探討了APACG急性發(fā)作期及CPACG患眼與CT的相關(guān)性。與之前的研究相比，本研究的不同之處是APACG患者急性發(fā)作期眼壓異常高，平均為46.40±11.05mmHg。在評(píng)估PACG患者的CT時(shí)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者熱衷于比較SFCT，有些學(xué)者會(huì)另加幾個(gè)距中心凹鼻側(cè)、顳側(cè)、上方、下方1mm及3mm處CT[10-12]。然而，本研究除測(cè)量SFCT外，還測(cè)量了距黃斑中心凹鼻側(cè)、顳側(cè)、上方、下方2mm處CT。不難看出，變薄的S 2mm與APACG有相關(guān)性，APACG組與正常組比較時(shí)S 2mm的OR值<1，即它每增加1μm發(fā)生APACG是之前的0.975倍(95%CI:0.953,0.997)。然而，CT與CPACG不存在相關(guān)性，可能是長(zhǎng)期的高眼壓刺激和短暫急劇的眼壓升高引起的脈絡(luò)膜血流的變化不同。

盡管我們僅僅測(cè)量了黃斑區(qū)4mm范圍的區(qū)域，但是我們發(fā)現(xiàn)各位點(diǎn)CT的分布存在較大的變化。我們得到三組CT按大小順序排列如下，APACG：SFCT>T 2mm>S 2mm>I 2mm>N 2mm，CPACG：T 2mm>SFCT>S 2mm>I 2mm>N 2mm，正常人：SFCT>T 2mm>S 2mm>I 2mm>N 2mm。其中，CPACG組黃斑區(qū)CT分布情況比較新穎，現(xiàn)有文獻(xiàn)中尚未報(bào)道。除CPACG組外，其余兩組SFCT最厚，這可能與黃斑區(qū)更高的代謝需要有關(guān)。N 2mm處CT最薄，這可能與眼球發(fā)育有關(guān)。但是，確切的機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

CT與諸多因素有關(guān)，例如：脈絡(luò)膜變薄與年齡的增長(zhǎng)[13-14],高眼壓[15]及長(zhǎng)AL[13-14]有關(guān)。本研究測(cè)得每一位點(diǎn)CT與眼壓無(wú)相關(guān)性。所有位點(diǎn)CT與AL呈負(fù)相關(guān)，即AL越長(zhǎng)，CT越薄。N 2mm、I 2mm還與年齡、ACD呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，即年齡越大、ACD越淺、眼軸越長(zhǎng)，N 2mm、I 2mm越薄。同時(shí)，本研究得到S 2mm的變薄與APACG相關(guān)，這可能是眼球擴(kuò)張使得中心凹上方脈絡(luò)膜受到較大的牽拉，從而導(dǎo)致S 2mm變薄。因此,臨床實(shí)踐中應(yīng)對(duì)AL較長(zhǎng)的PACG患者給予重點(diǎn)關(guān)注。一些學(xué)者通過(guò)校正與CT相關(guān)因素后，提出PACG患眼CT會(huì)增厚[11-12,16]，他們認(rèn)為CT的增厚使晶狀體、虹膜等結(jié)構(gòu)向前推導(dǎo)致房角的關(guān)閉。Zhou等[17]在研究PACG與CT的相關(guān)性時(shí)，發(fā)現(xiàn)PACG組的CT比正常對(duì)照組厚并且經(jīng)過(guò)多因素分析后得到CT是PACG的危險(xiǎn)因素。還有學(xué)者比較同一APAC患者急性發(fā)作眼與對(duì)側(cè)眼的CT后得出急性發(fā)作眼CT明顯比對(duì)側(cè)眼厚[18]。這與Quigley等[4-6]脈絡(luò)膜膨脹機(jī)制相符。Aung等發(fā)現(xiàn)，APACG急性發(fā)作眼及對(duì)側(cè)眼行虹膜切開(kāi)術(shù)術(shù)前2wk及術(shù)后2wk眼球生物學(xué)相關(guān)參數(shù)未發(fā)生顯著的變化[19]。上述研究及本研究結(jié)果均不支持脈絡(luò)膜膨脹引起的晶狀體-虹膜隔前移假說(shuō)，瞳孔阻滯機(jī)制，高皺褶虹膜機(jī)制等機(jī)制可能單獨(dú)或一起引起房角關(guān)閉，脈絡(luò)膜膨脹機(jī)制需進(jìn)行大量研究證實(shí)。

APACG急性發(fā)作期CT變薄機(jī)制尚未被詮釋，可能有以下幾個(gè)原因：CT部分取決于經(jīng)葡萄膜鞏膜房水流出途徑從睫狀肌束間進(jìn)入脈絡(luò)膜上腔的房水[20]。研究表明局部使用抗膽堿藥物使睫狀肌松弛，導(dǎo)致SFCT明顯增加[21]。因此，在APACG急性發(fā)作期前房角的突然關(guān)閉引起通過(guò)葡萄膜鞏膜途徑的房水流出量下降，可能會(huì)導(dǎo)致CT變薄。

脈絡(luò)膜是一個(gè)富含血管的組織，它在維持外層視網(wǎng)膜高代謝中起著重要的作用[22]。眼球長(zhǎng)期處于高眼壓狀態(tài)下會(huì)壓迫脈絡(luò)膜血管，引起脈絡(luò)膜血流的減少。在Akahori等[23]的研究中，人為壓迫眼球使眼壓升高后，引起脈絡(luò)膜血流的減少?gòu)亩鴮?dǎo)致CT變薄。有學(xué)者報(bào)道，在懷疑患有APACG眼睛中，眼壓的升高會(huì)伴隨CT的變薄。通過(guò)有效地治療使眼壓下降并恢復(fù)到正常范圍后，引起CT顯著的增加，考慮眼壓恢復(fù)正常后脈絡(luò)膜突然腫脹[15,24]。

CT變薄又一可能機(jī)制是眼球處于高眼壓狀態(tài)下使脈絡(luò)膜血管直徑減小或(和)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管塌陷[25-26]。雖然有些學(xué)者報(bào)道CT與眼壓存在相關(guān)性，但是本研究以及其他一些研究[12-13]表明兩者之間無(wú)關(guān)聯(lián)性。但是，AL與眼壓正相關(guān)這一論點(diǎn)廣泛被接受。隨著眼壓的升高，鞏膜-角膜由于眼球的膨脹而伸展，這好比氣球，隨著氣壓的增加，容積變大。Chen等[10]及Saeedi等[27]發(fā)現(xiàn)PACG及原發(fā)性開(kāi)角型青光眼患者行青光眼濾過(guò)手術(shù)后，隨著眼壓的下降脈絡(luò)膜擴(kuò)張和AL變短。Song等[28]得到APACG急性發(fā)作期隨著眼壓的升高，CT變薄同時(shí)AL變長(zhǎng)。因此，我們推測(cè)眼壓雖然不是引起CT變化的直接原因，但是它可能通過(guò)影響AL間接改變CT。

Hata等[24]觀察到，PACS患者在進(jìn)行暗室試驗(yàn)時(shí)，眼壓急劇增加7mmHg的同時(shí)CT變薄30μm，并且AL變長(zhǎng)。脈絡(luò)膜體積的增加是發(fā)生APACG或者PACG的觸發(fā)因素還是疾病導(dǎo)致的眼球生物學(xué)參數(shù)的變化尚無(wú)定論。為證實(shí)CT與PACG的因果關(guān)系，未來(lái)的研究應(yīng)增大樣本量，測(cè)不同種族PACG患者發(fā)作之前，期間及之后的CT并做前瞻性研究觀察CT的動(dòng)態(tài)變化。

本研究同時(shí)存在下列幾個(gè)不足之處：(1)我們僅測(cè)量了APACG急性發(fā)作時(shí)的CT，發(fā)作之前及之后一段時(shí)間CT怎么變化不得而知。(2)CT的測(cè)量是手動(dòng)進(jìn)行的，故隨機(jī)誤差無(wú)法避免。然而，測(cè)量是由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師進(jìn)行，并測(cè)兩次后取平均值作為最終結(jié)果盡可能減少誤差。(3)樣本數(shù)量有限，樣本只從一個(gè)醫(yī)療中心抽取。未來(lái)患者來(lái)自多中心的研究可能會(huì)提供更準(zhǔn)確的結(jié)果。但是，我們沒(méi)有理由認(rèn)為本研究樣本量不具有代表性。(4)本研究及國(guó)內(nèi)外的研究?jī)H測(cè)量幾個(gè)位點(diǎn)的CT。但是，脈絡(luò)膜是富含血管且部分為不規(guī)則的組織，因此某個(gè)位點(diǎn)的數(shù)值不能代表完整的脈絡(luò)膜組織。

綜上所述，對(duì)于PACG的發(fā)病機(jī)制的解剖危險(xiǎn)因素如角膜較小、前房較淺、眼軸長(zhǎng)度較短、晶狀體相對(duì)較厚已經(jīng)被我們所熟知，雖然已有研究認(rèn)為脈絡(luò)膜厚度在房角關(guān)閉機(jī)制中起到一定作用，但其具體病理生理過(guò)程仍需進(jìn)一步探索。今后我們需要通過(guò)大量臨床試驗(yàn)研究葡萄膜組織及脈絡(luò)膜靜脈系統(tǒng)，確定脈絡(luò)膜厚度在PACG中的變化。同時(shí)，得知脈絡(luò)膜厚度相關(guān)因素要對(duì)高危人群進(jìn)行篩查，還應(yīng)對(duì)參與發(fā)病的各因素進(jìn)行深入研究，并界定其參數(shù)范圍。這正是未來(lái)原發(fā)性房角關(guān)閉的主要研究方向之一。本研究的結(jié)果為未來(lái)研究APACG發(fā)作時(shí)眼球解剖結(jié)構(gòu)的變化機(jī)制以及這種變化在APACG進(jìn)展中的病理生理作用開(kāi)辟了新的方向。