董鑫，彭偉國(guó)，王淼，姜亦然，柳迪

(1.北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院超聲診斷科，北京 101300； 2.北京市順義區(qū)婦幼保健院超聲科，北京 101300)

近年來(lái)隨著乳腺癌篩查技術(shù)的不斷發(fā)展及女性主動(dòng)篩查意識(shí)的不斷提高，乳腺導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)在新發(fā)乳腺癌中所占比例呈逐年升高趨勢(shì)[1]。有資料表明[2]，在新發(fā)DCIS中有5%～10%伴微浸潤(rùn)，盡管浸潤(rùn)程度較低，但仍有1%～14%存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此準(zhǔn)確評(píng)估DCIS是否伴有浸潤(rùn)對(duì)治療方案的制訂及預(yù)后判斷有重要意義。目前臨床診斷DCIS主要依靠病理組織學(xué)活檢，而超聲引導(dǎo)下乳腺空芯針穿刺活檢(core needle biopsy，CNB)是最常用的活檢方式，該方式在超聲引導(dǎo)下實(shí)施，準(zhǔn)確性高，創(chuàng)傷小，能縮短術(shù)前方案制訂時(shí)間及麻醉時(shí)間，且手術(shù)操作采用套管針獲得標(biāo)本，能有效避免腫瘤細(xì)胞脫落引起的種植轉(zhuǎn)移，患者接受度高[3]。但因術(shù)前活檢取材的限制，無(wú)法覆蓋所有病變部位，與術(shù)后病理診斷仍有一定誤差。國(guó)外學(xué)者報(bào)道提示，術(shù)前CNB診斷DCIS出現(xiàn)病理組織學(xué)低估現(xiàn)象的比例較高，其中10%～54%的患者最終確診為乳腺浸潤(rùn)性癌，而腋窩前哨淋巴結(jié)活檢陽(yáng)性率亦接近15%[4]。目前對(duì)于DCIS術(shù)前病理組織學(xué)低估現(xiàn)象發(fā)生的影響因素仍存在爭(zhēng)議，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[5-6]。本研究主要分析術(shù)前CNB診斷DCIS病理組織學(xué)低估的危險(xiǎn)因素，以期為客觀判斷術(shù)前CNB結(jié)果提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2015年1月至2020年1月在北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院就診的經(jīng)術(shù)前CNB診斷的180例單純DCIS患者、64例DCIS合并微浸潤(rùn)患者及32例DCIS合并可疑微浸潤(rùn)患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①女性；②術(shù)前行CNB診斷且病理組織學(xué)診斷為DCIS或DCIS合并微浸潤(rùn)；③腋窩淋巴結(jié)臨床評(píng)估陰性；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前病理組織學(xué)診斷為浸潤(rùn)癌；②既往乳腺浸潤(rùn)癌史；③合并其他類(lèi)型惡性腫瘤。本研究方案設(shè)計(jì)符合《赫爾辛基宣言》要求，且患者及家屬均了簽署知情同意書(shū)。

1.2方法 查閱病例收集患者年齡、絕經(jīng)狀態(tài)及病理組織學(xué)診斷資料。術(shù)前CNB檢查和術(shù)后切除組織送檢病理，取材面積2 cm×1 cm；組織經(jīng)石蠟包埋、切片、蘇木精-伊紅染色及免疫組織化學(xué)染色后閱片。雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)及人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)狀態(tài)評(píng)估均采用免疫組織化學(xué)檢測(cè)。ER、PR陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)：鏡下觀察標(biāo)本細(xì)胞核著色細(xì)胞占比≥10%，<10%的腫瘤細(xì)胞核呈現(xiàn)不同程度著色或完全無(wú)著色定義為陰性；HER-2受體陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)：免疫組織化學(xué)評(píng)估3+，HER-2受體不確定判定標(biāo)準(zhǔn)為免疫組織化學(xué)評(píng)估2+，HER-2陰性判定標(biāo)準(zhǔn)為免疫組織化學(xué)評(píng)估0/1+[7]。乳腺癌微浸潤(rùn)判定：腫瘤細(xì)胞突破基膜并侵犯周?chē)M織，浸潤(rùn)灶最大徑≤1 mm，存在多灶性微浸潤(rùn)時(shí)以最大測(cè)量徑為依據(jù)[8]。

2 結(jié) 果

2.1單純DCIS組、DCIS合并微浸潤(rùn)組及DCIS合并可疑微浸潤(rùn)組臨床資料比較 三組年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤直徑分布、HER-2表達(dá)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。三組核分級(jí)、ER表達(dá)、PR表達(dá)、術(shù)后病理組織學(xué)診斷比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，DCIS合并微浸潤(rùn)組、DCIS合并可疑微浸潤(rùn)組核分級(jí)高的比例高于單純DCIS組(χ2=5.073,P=0.024;χ2=5.570,P=0.018)，ER表達(dá)陽(yáng)性、PR表達(dá)陽(yáng)性比例低于單純DCIS組(χ2=4.465,P=0.035;χ2=9.476，P=0.002；χ2=4.371,P=0.036;χ2=8.377，P=0.004)，DCIS合并微浸潤(rùn)組和DCIS合并可疑微浸潤(rùn)組核分級(jí)高、ER表達(dá)陽(yáng)性、PR表達(dá)陽(yáng)性比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.364，P=0.216；χ2=1.749，P=0.186；χ2=1.394，P=0.238)；DCIS合并微浸潤(rùn)和DCIS合并可疑微浸潤(rùn)組術(shù)后升級(jí)為乳腺浸潤(rùn)癌的比例顯著高于單純DCIS組(χ2=39.861、21.722，均P<0.001)，DCIS合并微浸潤(rùn)和合并可疑微浸潤(rùn)組術(shù)后升級(jí)為乳腺浸潤(rùn)癌的比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.091，P=0.763)；三組術(shù)后診斷為乳腺微浸潤(rùn)癌的比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.067，P=0.216)。見(jiàn)表1。

2.2單純DICS患者病理組織學(xué)診斷結(jié)果低估現(xiàn)象發(fā)生的單因素分析 術(shù)前CNB診斷為單純DICS的患者中，術(shù)后病理學(xué)診斷為單純DCIS患者101例，設(shè)為低估組，乳腺微浸潤(rùn)癌/乳腺浸潤(rùn)癌患者79例，設(shè)為未低估組。兩組腫瘤發(fā)現(xiàn)方式、腫塊是否可觸及、超聲下觀察、ER表達(dá)、PR表達(dá)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，低估組直徑>3 cm、核分級(jí)為高級(jí)、HER-2表達(dá)陽(yáng)性比例高于未低估組(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表1 單純DCIS組、DCIS合并微浸潤(rùn)組及DCIS合并可疑微浸潤(rùn)組臨床資料比較

表2 單純DICS患者病理組織學(xué)診斷結(jié)果低估現(xiàn)象發(fā)生的單因素分析 [例(%)]

2.3單純DICS患者病理組織學(xué)診斷結(jié)果低估現(xiàn)象發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析 將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腫瘤直徑(≤3 cm=0，≥3 cm=1)、核分級(jí)(低中=0，高=1)、HER-2表達(dá)(陰性=0，不確定=1，陽(yáng)性=2)作為自變量，是否出現(xiàn)術(shù)前CNB診斷病理組織學(xué)低估為因變量(是=1，否=0)，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，腫瘤直徑>3 cm、核分級(jí)高、HER2表達(dá)陽(yáng)性是術(shù)前單純DICS患者病理組織學(xué)低估現(xiàn)象發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 單純DICS患者病理組織學(xué)低估現(xiàn)象發(fā)生的多因素分析

2.4獨(dú)立危險(xiǎn)因素聯(lián)合應(yīng)用對(duì)單純DICS患者病理組織學(xué)低估的影響 腫瘤直徑>3 cm、核分級(jí)高及HER-2表達(dá)陽(yáng)性的單純DCIS患者病理組織學(xué)低估例數(shù)高于其他組合，見(jiàn)表4。

表4 獨(dú)立危險(xiǎn)因素聯(lián)合應(yīng)用對(duì)單純DICS患者病理組織學(xué)低估的影響

3 討 論

既往研究認(rèn)為，術(shù)前診斷為DCIS病理組織學(xué)低估發(fā)生的影響因素較為復(fù)雜，如出現(xiàn)癥狀、可觸及腫物、腫瘤體積大，影像學(xué)可觀察到鈣化/致密腫物影，腫瘤侵犯部位，核分級(jí)、HER-2表達(dá)、活檢方式等[9-10]。但以上研究中因病例數(shù)差異較大、判定標(biāo)準(zhǔn)不一等，部分研究的結(jié)論甚至相反。國(guó)內(nèi)外對(duì)于術(shù)前診斷為DCIS病理組織學(xué)低估預(yù)測(cè)仍無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

本研究采用超聲引導(dǎo)下CNB檢查，與常規(guī)鉬靶X線相比在確定致密型乳腺病灶方面更具優(yōu)勢(shì)，尤其適用于我國(guó)女性[11]?？紤]到鉬靶X線和磁共振成像檢查所確定病灶與超聲存在一定差異，故本研究中排除鉬靶X線和磁共振成像檢查特征表現(xiàn)。本研究納入180例單純DCIS患者，術(shù)后病理組織學(xué)診斷升級(jí)為乳腺微浸潤(rùn)癌和乳腺浸潤(rùn)癌分別為39例(21.67%)和40例(22.22%)；DCIS合并微浸潤(rùn)和DCIS合并可疑微浸潤(rùn)患者術(shù)后病理組織學(xué)診斷升級(jí)為乳腺浸潤(rùn)癌分別為42例(65.63%)和20例(62.50%)；術(shù)前經(jīng)超聲引導(dǎo)下CNB檢查診斷DCIS伴微浸潤(rùn)和DCIS可疑微浸潤(rùn)的患者中，術(shù)后病理組織學(xué)診斷為單純DCIS的比例較低，故以上病例亦不納入Logistic回歸模型多因素分析。

本研究單因素分析結(jié)果顯示，低估組的腫瘤直徑>3 cm、核分級(jí)高、HER-2表達(dá)陽(yáng)性的比例高于未低估組；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑>3 cm、核分級(jí)高、HER2陽(yáng)性是術(shù)前CNB診斷單純DICS患者病理組織學(xué)低估現(xiàn)象發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01)，其中存在腫瘤直徑>3 cm和核分級(jí)高者發(fā)生病理組織學(xué)低估現(xiàn)象風(fēng)險(xiǎn)更高。Yoo等[12]研究發(fā)現(xiàn)，組織學(xué)分級(jí)、腫瘤直徑對(duì)預(yù)測(cè)術(shù)前CNB診斷DCIS病理學(xué)低估有較大價(jià)值；同時(shí)有報(bào)道認(rèn)為腫瘤直徑>2 cm即屬于危險(xiǎn)因素，而腫瘤直徑>5 cm者病理組織學(xué)低估發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于腫瘤直徑>2 cm者，提示腫瘤直徑越大，穿刺取材及診斷結(jié)果準(zhǔn)確性受限亦越大[13]?；谝陨献C據(jù)認(rèn)為，腫瘤直徑較大的患者腫瘤穿刺時(shí)應(yīng)考慮增加取材組織數(shù)量，以提高診斷結(jié)果的準(zhǔn)確性。有研究顯示，核分級(jí)高是乳腺癌根治切除術(shù)中切緣陽(yáng)性最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步說(shuō)明高級(jí)別DCIS生物學(xué)侵襲性較中低級(jí)更高，更易出現(xiàn)病理組織學(xué)低估現(xiàn)象和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[14-15]。此外，國(guó)外多項(xiàng)研究證實(shí)HER2過(guò)表達(dá)與乳腺癌術(shù)前活檢病理組織學(xué)低估發(fā)生密切相關(guān)[16-18]。本研究結(jié)果顯示，HER2陽(yáng)性是單純DICS患者病理組織學(xué)低估現(xiàn)象發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與上述觀點(diǎn)一致。

本研究將所確定的單純DICS患者術(shù)前CNB病理組織學(xué)低估獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行組合，其中合并腫瘤直徑>3 cm、核分級(jí)高及HER-2表達(dá)陽(yáng)性單純DCIS患者病理組織學(xué)低估例數(shù)顯著高于其他組合。張春等[19]建議，對(duì)于腫瘤直徑>1 cm的乳腺病變應(yīng)進(jìn)一步手術(shù)切除，以避免CNB漏診；曹威等[20]研究認(rèn)為核分級(jí)高是術(shù)前單純DCIS病理學(xué)低估的危險(xiǎn)因素，本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果一致。因此，合并腫瘤直徑>3 cm、核分級(jí)高及HER-2表達(dá)陽(yáng)性的患者治療前推薦先行腋窩淋巴結(jié)活檢評(píng)估轉(zhuǎn)移情況。本研究亦存在一定的不足：①屬于單中心、回顧性研究，且納入樣本量較少，無(wú)法避免選擇偏倚，可在后續(xù)積累更多樣本量進(jìn)行確證；②研究中因早期病例缺乏遠(yuǎn)期隨訪數(shù)據(jù)，難以對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后及預(yù)測(cè)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，仍需更長(zhǎng)隨訪數(shù)據(jù)給予支持。

綜上所述，單純DICS患者術(shù)前CNB病理組織學(xué)低估現(xiàn)象發(fā)生與腫瘤直徑、核分級(jí)及HER2受體表達(dá)狀態(tài)密切相關(guān)，對(duì)于腫瘤直徑>3 cm、核分級(jí)高與HER2表達(dá)陽(yáng)性者術(shù)中均需行腋窩前哨淋巴結(jié)活檢。