周 璇，石永傳，夏元旦，沈美珠，肖春海，周 敏*

(1.上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院金山分院呼吸科，上海 201500；2.上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院金山分院藥劑科，上海 201500；3.上海市金山區(qū)眾仁老年護理醫(yī)院內(nèi)科，上海 201501)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)進展到后期時，肺間質(zhì)纖維化(pulmonary interstitial fibrosis，PIF)改變逐漸取代COPD肺氣腫的固有特征，是COPD病程進展到一定階段的必然結(jié)果[1-3]。迄今為止，COPD合并PIF的發(fā)生機制不甚明確，研究認為其與免疫炎癥反應有一定聯(lián)系[4-5]，目前無明確的特效藥物。本研究擬應用乙酰半胱氨酸膠囊治療COPD合并PIF患者，評估乙酰半胱氨酸膠囊對COPD合并PIF患者CT影像及炎癥反應的影響，從而為臨床尋找更安全、有效的治療方案提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 觀察對象為2015-07-01起在上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院金山分院就診的81例患者。納入標準：符合我國COPD診斷標準且處于穩(wěn)定期[1]，同時影像學特點符合PIF征象[6]，如小葉間隔增厚、磨玻璃樣、蜂窩狀改變或網(wǎng)狀陰影，診斷為COPD合并PIF。采用隨機數(shù)字表法將納入病例隨機分成觀察組(40例)和對照組(41例)。對照組患者遵循COPD指南進行規(guī)范化治療；觀察組患者在規(guī)范化治療的基礎(chǔ)上加用乙酰半胱氨酸膠囊進行干預，乙酰半胱氨酸膠囊(商品名 易維適)200 mg/次，tid，口服，服用時間為6個月。比較治療前后組內(nèi)及組間CT影像、外周血及痰液標本中炎性因子的變化，并記錄藥品不良反應。

1.2 觀察指標

1.2.1 CT影像 兩組患者在接受藥物干預前、后分別進行肺高分辨率CT(high resolution CT，HRCT)檢查，記錄是否有肺透亮度增高、肺大泡、肺蜂窩改變、肺網(wǎng)狀或有網(wǎng)狀結(jié)節(jié)表現(xiàn)。

1.2.2 外周血及痰液標本的炎性因子 患者晨起空腹采集外周靜脈血5 ml，置檸檬酸鈉真空采血管中，室溫下放置30 min后，混合20 min，以相對離心力2.012×103×g低溫離心后保存在-80 ℃冰箱中。參考中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組2015年發(fā)布的《咳嗽的診斷與治療指南》[5]，采用超聲霧化吸入高滲鹽水誘導患者咳痰，收集痰液并加入4倍體積的0.1%二硫蘇糖,以相對離心力2.012×103×g離心10 min,吸取上清液，置-80 ℃冰箱中保存。以ELISA法檢測兩組患者外周血清及誘導痰上清中參與COPD早期肺泡炎的白介素 8(interleukin 8，IL-8)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及參與COPD 早期纖維化的結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)及內(nèi)皮素1(endothelin 1，EI-1)的水平。

1.3 倫理審查 該研究得到上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院金山分院醫(yī)學倫理委員會的批準，所有入選者在研究開始前均簽署知情同意書。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的一般資料 對照組40例患者，其中2例因失訪而剔除；觀察組41例患者，其中1例因失訪而剔除。至研究結(jié)束時，對照組患者38例，觀察組40例。兩組患者在年齡、性別、身高、體質(zhì)量方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 兩組患者CT影像學的比較 CT影像學方面，觀察組發(fā)生磨玻璃樣改變的患者數(shù)量占比從47.36%降至32.50%，而對照組幾乎無改變(見圖1)， 兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；肺氣腫及肺大泡表現(xiàn)、肺蜂窩改變及肺網(wǎng)狀或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)方面，兩組患者干預前、后無明顯變化，組間及組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

圖1 兩組患者肺部CT影像學的改變

表2 兩組患者肺部CT影像學改變發(fā)生率的比較

2.3 兩組患者外周血清中IL-8、TNF-α、CTGF、TGF-β1及EI-1的比較 藥物干預前，觀察組與對照組患者外周血清中IL-8、TNF-α、CTGF、TGF-β1及EI-1各指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；藥物干預后，觀察組IL-8、TNF-α、CTGF及TGF-β1各指標平均含量較干預前均有下降，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但EI-1平均含量組內(nèi)比較及組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者外周血清中IL-8、TNF-α、CTGF、TGF-β1及EI-1的比較 (ρB/pg·ml-1)

2.4 兩組患者誘導痰上清中IL-8、TNF-α、CTGF、TGF-β1及EI-1的比較 藥物干預后，觀察組各指標較干預前均有下降，TNF-α、CTGF、TGF-β1及EI-1的平均含量組內(nèi)及組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；IL-8的平均含量組內(nèi)及組間比較差異無統(tǒng)計學意義。見表4。

表4 兩組患者誘導痰上清中IL-8、TNF-α、CTGF、TGF-β1及EI-1的比較

3 討 論

COPD以持續(xù)性氣流受限為特征。研究顯示，COPD后期不再單純以肺氣腫為主要表現(xiàn)，而是逐漸發(fā)生了PIF的改變，HRCT是診斷COPD合并PIF的重要手段[2,6-7]。研究認為，COPD合并PIF的機制可能與下呼吸道(支氣管、肺)反復感染而啟動炎癥反應，即由免疫細胞、炎癥介質(zhì)及細胞因子參與而造成的慢性炎癥損傷和免疫修復反應有關(guān)，參與COPD早期間質(zhì)炎癥肺泡炎和后期肺纖維化形成的重要細胞因子有IL-6、TNF-α、CTGF、TGF-β1和ET-1[2,8-10]，并且TGF-β1被認為是具有核心地位的細胞因子[10]。鑒于此，目前對COPD合并PIF的治療仍是針對COPD的治療及在此基礎(chǔ)上以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為主的抗纖維化治療。但臨床對糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的治療本身也存在爭議，一直處于探索中[6]，并且 COPD合并PIF多發(fā)生于老年患者，藥品不良反應較多也限制了臨床的應用。

乙酰半胱氨酸作為黏痰溶解劑應用于COPD的治療，少有藥品不良反應的報道[7,11]。臨床上常用藥物有乙酰半胱氨酸泡騰片(商品名 富露施)、乙酰半胱氨酸膠囊(商品名 易維適)等，結(jié)構(gòu)為N-乙?；?L-半胱氨酸，其特性是吸濕性較強，在水中有較強的溶解性，極容易脫去乙?；ㄟ^生物細胞膜，在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榘腚装彼幔a充還原型谷胱甘肽的量。近年來，對乙酰半胱氨酸特殊結(jié)構(gòu)的研究發(fā)現(xiàn)，其不僅具有黏痰溶解作用，還具有抗氧化、抗炎作用[12-13]。但關(guān)于乙酰半胱氨酸治療COPD合并PIF的研究還不多。一項有關(guān)半胱氨酰白三烯(CYS-LTS)介導的小鼠急性和慢性炎癥反應的研究提示，CYS-LTS受體介導的組織血管通透性增加可促進慢性肺部炎癥和纖維化[14]；研究認為，乙酰半胱氨酸能發(fā)揮痰液溶解作用，促進痰液排出，并通過抗炎、抗氧化應激、解毒作用來減輕COPD進程中的氧化應激損傷，延緩蛋白酶激活所致氣道重塑，減輕肺部的炎癥反應，進而有利于穩(wěn)定COPD病情[15-16]。

基于上述理論，本研究將乙酰半胱氨酸膠囊應用于COPD合并PIF患者，通過觀察HRCT變化并檢測外周血及誘導痰上清中炎性因子的變化，評估乙酰半胱氨酸膠囊對COPD合并PIF患者的治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，乙酰半胱氨酸能夠減輕COPD合并PIF患者早期間質(zhì)性改變(即磨玻璃樣病變)，而對肺氣腫及肺大泡表現(xiàn)、蜂窩肺及肺網(wǎng)狀或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)病變未起作用。IL-8、TNF-α、CTGF、TGF-β1及EI-1等細胞因子可通過炎癥損傷、過度的免疫激活、氧化應激等引起上皮細胞的反復損傷修復，導致成纖維細胞活化，促進肺纖維化形成。本研究中和纖維化相關(guān)的細胞因子如外周血上清中EI-1，誘導痰上清中TNF-α、CTGF、TGF-β1及EI-1在干預后有下降趨勢，提示COPD合并PIF患者應用乙酰半胱氨酸膠囊治療不僅能夠起到祛痰作用，而且能夠通過抗炎、抗氧化作用在COPD早期間質(zhì)性改變甚至阻止進一步纖維化形成中發(fā)揮作用，臨床應用安全性良好，值得推廣。