李亞彬 方輝 張磊 李巖

阜陽市人民醫(yī)院，安徽 阜陽 236004

眾所周知，線粒體通過氧化磷酸化系統(tǒng)合成三磷酸腺苷（ATP）來提供機體的能量代謝，如果遺傳基因突變引起線粒體結(jié)構(gòu)和功能缺陷而導(dǎo)致ATP 合成障礙，就會造成機體能量代謝不足，尤其能量需求較高的腦組織、骨骼肌、心臟及肝腎等細胞能量代謝嚴(yán)重缺乏，引起線粒體腦肌病綜合征，臨床分為7 種類型［1］：線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）、慢性進行性眼外肌癱瘓（CPEO）、KEARNS-SAYRE 綜合征（KSS）、肌陣攣性癲癇伴肌肉破碎紅纖維（MERFF）、肌神經(jīng)胃腸型腦病（MNGIE）、LEBER 遺傳性視神經(jīng)?。↙HON）及亞急性壞死性腦脊髓?。↙EIGH），其中MELAS是線粒體腦肌病綜合征中最常見的一種亞型［2］，臨床表現(xiàn)為復(fù)雜多樣的多系統(tǒng)損害，缺乏特異性，易被誤診為腦炎、癲癇、腦梗塞、結(jié)節(jié)性硬化、腦癱、矮小癥等?，F(xiàn)就我院1 例MELAS 綜合征2 次誤診為病毒性腦炎的患兒報告分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患兒女性，12 歲，因發(fā)熱、嘔吐伴精神差2 天于2020 年3 月24 日入住我院，體溫最高38.7℃，發(fā)病前喝過涼飲料，發(fā)病后不能進食水，無抽搐發(fā)作及意識改變。G1P1 足月自然分娩，無產(chǎn)傷及窒息史。3 個月抬頭，18 個月會走，2 歲前智力運動發(fā)育正常，以后智力、生長及語言發(fā)育逐漸落后于同齡兒童，但無驚厥史，現(xiàn)小學(xué)一年級，學(xué)習(xí)成績很差。父親肢體殘疾，母親智力障礙，非近親結(jié)婚。入院后體格檢查：體溫38℃，營養(yǎng)發(fā)育差，身材矮小勻稱，體重18kg，身高128cm，神志清楚，頸軟，精神差，表情呆滯，不能行走，全身多毛、濃黑，以背部及雙下肢顯著，右眼外斜視，心肺正常，肝脾不大，四肢肌力肌張力正常，腦膜刺激征及錐體束征陰性。診斷“病毒性腦炎、營養(yǎng)不良、智力低下”給予阿昔洛韋、甘露醇、補液對癥治療8 天，體溫正常、嘔吐止、精神好轉(zhuǎn)并能獨自行走而出院?；純洪g隔2 個月后無誘因下又出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐、頭痛、精神差及不能行走，伴雙手抖動、精神異常、小便失禁再次入院，又按腦炎治療無好轉(zhuǎn)，結(jié)合兩次病史特點及輔助檢查結(jié)果，考慮MELAS 綜合征，給予對癥、地塞米松等治療13 天癥狀好轉(zhuǎn)出院。

1.2 方法 對該患兒進行血液生化、神經(jīng)肌電圖、心電圖、腦電圖、頭顱CT、頭顱核磁平掃及血管成像檢查、新生兒遺傳代謝高相液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜檢測以及基因突變檢測和基因測序驗證（從尿液中提取基因組DNA，PCR 擴增相關(guān)基因外顯子及旁側(cè)內(nèi)含子區(qū)域，然后進行Sanger 測序，由福瑞醫(yī)學(xué)檢驗實驗室fulgent 基因完成）。

2 結(jié)果

2.1 實驗室檢查 腦脊液乳酸5.3mmol/L（正常范圍0.6～2.4mmol/L），腦脊液細胞數(shù)偏高 19×106/L，糖及氯化物等正常，腦脊液培養(yǎng)陰性。血乳酸7.6mmol/L（正常范圍 0.60～2.40），血常規(guī)、血糖、肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)、免疫球蛋白、單純皰疹病毒抗體、降鈣素原、血沉、抗O 類風(fēng)濕因子、抗核抗體、ANCA 抗體、血培養(yǎng)、PPD 試驗、隨機血生長激素均正常。兩次住院檢查流感病毒抗體IgM（+），促甲狀腺素TSH0.219uIU/mL（參考范圍 0.640-6.270）、游離 T3 2.39pg/mL（參考范圍3.30～4.80）、游離 T4 1.57ng/dL（參考范圍 0.86～1.40）。遺傳代謝高相液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法檢測血精氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、纈氨酸等多個氨基酸及游離肉堿、甲基丙二?；鈮A增高。

2.2 腦電圖檢查 正常背景波消失伴一側(cè)半球慢波活動。

2.3 神經(jīng)肌電圖 誘發(fā)電位提示所查肌肉未見明顯神經(jīng)源性及肌源性受累肌電圖改變。

2.4 胸片及心電圖 檢查胸片陰性，心電圖正常。

2.5 頭部 CT、MRI 及 MRA 2020 年 3 月 25 日頭部CT 灰白質(zhì)對比正常，腦實質(zhì)內(nèi)散在多發(fā)斑片狀低密度灶，第四腦室及枕大池擴大（圖 1a）。2020 年 3 月 26 日頭顱MRI 1.5T 平掃見兩側(cè)顳枕頂葉及右側(cè)側(cè)腦室體部旁斑片狀、腦回樣長T1 長T2，DWI 高信號，呈腦梗死改變。2020 年5 月24 日復(fù)查頭顱MRI 1.5T 平掃見病灶侵犯左側(cè)顳頂枕葉、左側(cè)丘腦，右側(cè)顳葉、右側(cè)外囊區(qū)（圖 1b、1c）。2020 年 5 月 6 日頭顱 MRA 1.5T 血管成像相應(yīng)區(qū)域未見明顯異常（圖1d）。

2.6 患兒及母親基因檢測結(jié)果 患兒DNA 線粒體m.3243A＞G 基因位點存在突變（圖2），雜質(zhì)性變異比例為76.54%，純質(zhì)性變異比例為100%?；純耗赣HDNA中線粒體基因m.3243A＞G 未存在變異。

3 討論

圖1 患兒頭顱CT 及頭部核磁特征

圖2 尿液中線粒體基因mtDNA A3243G 突變位點

MELAS 綜合征任何年齡均可發(fā)病，主要集中在2～40 歲，主要表現(xiàn)為青少年期卒中樣發(fā)作的癲癇、頭痛、嘔吐、偏盲、癡呆、精神癥狀、聽力下降、身材矮小及合并線粒體糖尿病［3］。Thorburn DR［4］報道 MELAS 綜合征發(fā)病率約為1∶5000，我國兒童中的發(fā)病率尚不明確，僅見個案及小樣本報道，但臨床并非罕見，主要由于該病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，對此病缺乏足夠的認識，基層醫(yī)療單位受條件限制不能進行肌肉活檢及基因檢測明確診斷，早期極易誤診為其他疾病。本例患兒系12 歲女童，急性發(fā)病，病程短，兩次均以發(fā)熱、頭痛、嘔吐、精神差為首發(fā)癥狀起病，伴行走困難，肢體抖動、精神異常及尿失禁，查體錐體束征及腦膜刺激征陰性，外周血炎性指標(biāo)不高，腦脊液常規(guī)及生化僅細胞數(shù)輕度增高，腦電圖正常背景波消失伴一側(cè)半球慢波活動，存在腦功能損害，臨床表現(xiàn)酷似病毒性腦炎及免疫性腦炎［5］。但間隔2 個月兩次患同樣的“腦炎”不符合常理，患兒無產(chǎn)傷、窒息史，2 歲前智力運動發(fā)育正常，以后智力、生長及語言發(fā)育逐漸落后于同齡兒童，身材矮小消瘦，多毛，眼外肌麻痹，呆容，結(jié)合母親智力障礙，血及腦脊液乳酸均明顯增高，頭顱MRI 呈腦梗死改變，符合Kirino和Suzuki 提出的 MELAS 綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］：（1）28 歲前出現(xiàn)的腦卒中樣發(fā)作。（2）具有以癲發(fā)作或癡呆為特征的腦病表現(xiàn)或兩種表現(xiàn)同時存在。（3）存在高乳酸血癥或破碎紅纖維或者兩種征象同時存在。（4）早期發(fā)育正常。（5）反復(fù)頭痛。（6）反復(fù)嘔吐。該患兒兩次住院檢測流感病毒抗體陽性，流感可引起發(fā)熱、進食減少，能量代謝增高致使ATP 相對產(chǎn)生不足，加重線粒體的負擔(dān)，氧化應(yīng)激產(chǎn)生過多的氧自由基，導(dǎo)致線粒體衰竭而死亡，但流感病毒感染是否直接誘發(fā)MELAS 急性發(fā)作，臨床鮮有報道；患兒甲狀腺功能TSH 及T3 降低，可能是由于病灶累及丘腦，引起下丘腦促甲狀腺激素釋放激素分泌減少，進而造成腦垂體分泌促甲狀腺素減少，甲狀腺分泌游離T3 減少，這可能是生長發(fā)育遲緩、身材矮小原因之一；遺傳代謝高相液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法檢測血精氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、纈氨酸等多個氨基酸及游離肉堿、甲基丙二酰基肉堿增高，說明MELAS 綜合征線粒體能量代謝障礙的同時可以合并多種氨基酸及有機酸的代謝異常。張金花等［7］報道6 例兒童MELAS容易誤診病毒性腦炎的原因［7］：（1）相同臨床表現(xiàn)（發(fā)熱、頭痛、嘔吐、抽搐）；（2）相似的腦電圖（背景慢化）；（3）相同病變部位（海馬、顳葉內(nèi)側(cè)面、島葉、額葉眶面）。但病毒性腦炎好發(fā)于邊緣系統(tǒng)，顳葉、額葉、島葉皮層、扣帶回多見，而枕葉、頂葉少見，多累及一個腦葉，常呈對稱性［8］；也可累及到腦實質(zhì)深部，一般止于殼核外側(cè)緣，較少向前或向后進展，可見輕至中度占位效應(yīng)，而MELAS 綜合征病灶不符合大血管分布，可資鑒別［9］。該患兒頭顱核磁平掃顯示腦部病灶多葉受累，分布在顳、頂、枕葉及丘腦、外囊區(qū)、側(cè)腦室體部旁等多發(fā)對稱性片狀異常信號，T1 呈低信號，T2 呈高信號，額葉、島葉皮層未受累，深部白質(zhì)正常，不符合病毒性腦炎影像學(xué)表現(xiàn)；結(jié)合頭顱MRA 血管成像相應(yīng)區(qū)域無異常病變，不按解剖血管支配區(qū)分布，影像學(xué)改變符合MELAS 表現(xiàn)，而腦梗死病變主要累及血管分布區(qū)內(nèi)的灰質(zhì)和白質(zhì)，多為單側(cè)不對稱性，也是與之相鑒別的重要依據(jù)。確診還需要肌肉病理檢查或遺傳基因檢測，由于家長及患兒原因，未能行肌肉活檢，但基因檢測患兒DNA 線粒體m.3243A＞G 基因位點存在突變，雜質(zhì)性變異比例為76.54%，純質(zhì)性變異比例為100%，符合文獻報道［10］，80%的MELAS 綜合征是由mtDNA上第3243 位編碼tRNALeu（UUR）的堿基發(fā)生腺嘌呤（A）到鳥嘌呤（G）的點突變（A3243G）引起，另外還發(fā)現(xiàn)［1］其他基因位點如 3271、3252、3231、11084 A→G 突變也可導(dǎo)致MELAS 綜合征。韓蕭迪等［11］報告29 例MELAS 綜合征基因變異位點有26 例為m.3243A＞G，占 89%，其余 3 例基因突變點 m.3271T＞C、m.3481G＞A、m.3946G＞A 各 1 例。MELAS 綜合征有 3 種遺傳方式［12］：母系遺傳（為線粒體基因突變所致）、常染色體隱性遺傳和X 連鎖遺傳（為核基因突變遺傳），本例報道患兒母親DNA 中線粒體基因m.3243A＞G 未存在變異，但母親智力障礙，可能為X 連鎖遺傳。馮杰等［13］報道4例MELAS 綜合征患兒基因檢測證實均為線粒體DNA A3243G 突變引起，而且都攜帶母系突變基因，臨床表型異質(zhì)性多因DNA 突變的“異質(zhì)性”和“閾效應(yīng)”所致。總之，MELAS 綜合征誤診的主要原因是僅停留在表象診斷，如腦炎、智力障礙、癲癇、腦性癱瘓、腦梗塞、結(jié)節(jié)性硬化、矮小癥、營養(yǎng)不良、精神異常、共濟失調(diào)等，沒有詳細詢問圍生期病史及母系家族史，運動障礙隨饑餓或活動后加重，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀呈進行性加重，神經(jīng)發(fā)育里程碑出現(xiàn)倒退，體檢沒有注意特殊外貌，如眼肌麻痹及多毛征等，忽視了頭顱核磁多灶性腦損害、腦梗塞表現(xiàn)不符合大血管分布的特點，血和腦脊液乳酸增高未引起高度重視。隨著廣大醫(yī)務(wù)工作者對此病的認識逐步深入，肌肉活檢及基因檢測逐步得到普及，就能夠做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，減少誤診，改善患兒整體預(yù)后。