王凱 王娜 曹向榮 劉京升

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030

骨轉(zhuǎn)移是晚期惡性腫瘤常見的并發(fā)癥，常見于肺癌、乳腺癌、前列腺癌等。據(jù)報(bào)道，骨是晚期肺癌第二常見轉(zhuǎn)移部位，僅次于腦，非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為31%～39%［1］。骨轉(zhuǎn)移最嚴(yán)重的癥狀是頑固性疼痛，且隨著病情的進(jìn)展，骨轉(zhuǎn)移引起的骨相關(guān)事件也明顯增加，如病理性骨折、骨痛、高鈣血癥、脊髓壓迫等［2］，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。臨床上除了對(duì)原發(fā)腫瘤的治療外，還需積極控制骨轉(zhuǎn)移性疼痛。目前除了口服止痛藥、手術(shù)、放化療、靶向治療、免疫治療、放射性核素治療外，對(duì)于多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移患者，仍以雙膦酸鹽聯(lián)合治療為主。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，雙膦酸鹽類藥物聯(lián)合放療或化療治療骨轉(zhuǎn)移疼痛的有效率為82.1%～93.3%［3］。因卡膦酸二鈉是繼氯屈膦酸二鈉和帕米膦酸二鈉后的第三代雙膦酸鹽制劑，由日本山之內(nèi)公司開發(fā)并于1997年在日本上市，其抗骨吸收強(qiáng)度是氯屈膦酸的1000 倍，帕米膦酸的100 倍［4］。因卡膦酸二鈉是一種高效的骨吸收抑制劑，相比其他雙膦酸鹽類藥物他有明顯優(yōu)勢(shì)，其作用維持時(shí)間長，毒副反應(yīng)小，治療惡性腫瘤引起的疼痛及高鈣血癥安全有效［5］。本研究擬對(duì)因卡膦酸二鈉和帕米膦酸二鈉治療惡性腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移疼痛的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床決策分析提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：因卡膦酸二鈉對(duì)比帕米膦酸二鈉治療惡性腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移疼痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），語種限定為中文及英文。②干預(yù)措施：治療組采用因卡膦酸二鈉治療惡性腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移疼痛，對(duì)照組采用帕米膦酸二鈉治療惡性腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移疼痛。研究對(duì)象：經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的惡性腫瘤，且X 線、骨掃描、CT 或MRI提示有腫瘤骨轉(zhuǎn)移并伴有中度或中度以上疼痛，觀察病灶4 周內(nèi)未行放射治療、既往化療≥4 周、心、肝、腎等臟器功能基本正常、KPS≥30 分、預(yù)計(jì)生存期2 個(gè)月以上的患者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：排除研究對(duì)象為孕婦和哺乳期婦女、對(duì)雙膦酸鹽類藥物有過敏史者、精神障礙者等的文獻(xiàn)。

1.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 止痛療效評(píng)定［6］。顯效：疼痛程度減輕≥2 個(gè)級(jí)差；有效：疼痛程度減輕≥1 個(gè)級(jí)差?；顒?dòng)能力效果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：活動(dòng)能力改善≥2 個(gè)級(jí)差；有效：活動(dòng)能力改善≥1 個(gè)級(jí)差。

1.3 檢索策略 檢索以下數(shù)據(jù)庫：PubMed（1950 年12 月至 2019 年 3 月）、EMbase（1978 年 12 月至 2019年 3 月）、The Cochrane Library（2019 年 12 月）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（2000 年12 月至 2019 年 03 月）、中國 CNKI 數(shù)據(jù)庫（2000 年 12 月至 2019 年 3 月），萬方數(shù)據(jù)庫（2000 年 12 月至 2019 年 3 月）、中國學(xué)術(shù)會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫（2000 年 12 月至 2019 年 3 月），通過使用以下檢索詞檢索相關(guān)文獻(xiàn)：in cadronate，pamidronic，pamidronate，YM175，bone destruction，bone metastases，ostealgia，cancer，tumor 等 。 檢 索 式 ：（incadronate OR pamidronic OR pamidronate OR YM175 OR bone destruction OR bone metastases OR ostealgia OR cancer OR tumor）。中文：因卡膦酸二鈉，帕米膦酸二鈉，骨破壞，骨轉(zhuǎn)移，骨痛，惡性腫瘤，癌癥等，檢索式：（因卡膦酸二鈉或帕米膦酸二鈉或骨破壞或骨轉(zhuǎn)移或骨痛或惡性腫瘤或癌癥）。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取 第一位研究者搜索所有相關(guān)的已發(fā)表的臨床研究。第二位研究者獨(dú)立閱讀標(biāo)題和摘要，篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。另一位研究者通過閱讀全文提取相關(guān)數(shù)據(jù)：納入文獻(xiàn)的第一作者的姓名、國家、平均年齡、入組人數(shù)、治療方案、研究設(shè)計(jì)和隨訪。對(duì)最后納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)依據(jù)Cochrane 評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0 的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)根據(jù)RevMan5.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta 分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）分析；計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standard mean difference，SMD）分析，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（95%confidence intervals，CI）表示。若出現(xiàn)異質(zhì)性采用 I2分析，如果 P＞0.1，I2＜50%，則認(rèn)為各研究間無異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型分析；如果 P＜0.1，I2＞50%，則認(rèn)為各研究間有異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢相關(guān)文獻(xiàn)87 篇。其中英文44 篇，日文10 篇，中文33 篇。閱讀題目和摘要，排除綜述、個(gè)案報(bào)道、護(hù)理相關(guān)文章等47 篇，閱讀全文后排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)20 篇，排除未達(dá)到納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)14 篇，最終納入6 個(gè)研究。

2.2 納入研究的基本特征 納入各研究患者的依從性以及治療組與對(duì)照組基線相似性均較好。見表1、表2。

表1 納入研究的基本病例資料

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 顯著緩解骨轉(zhuǎn)移性疼痛。共6 個(gè)研究進(jìn)行了顯著緩解骨轉(zhuǎn)移性疼痛方面的比較。納入494 例患者，各研究間無異質(zhì)性（I2＝0%，P＝0.62），采用固定效應(yīng)模型。兩組在顯著緩解骨轉(zhuǎn)移性疼痛方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝1.46，95%CI：0.95～2.25，P＝0.08）。見圖 1。

2.3.2 有效緩解骨轉(zhuǎn)移性疼痛。共6 個(gè)研究進(jìn)行了有效緩解骨轉(zhuǎn)移性疼痛方面的比較。納入494 例患者，各研究間無異質(zhì)性（I2＝0%，P＝0.97），采用固定效應(yīng)模型。兩組在有效緩解骨轉(zhuǎn)移性疼痛方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝0.93，95%CI：0.65～1.32，P＝0.69）。見圖 2。

2.3.3 顯著提高生活質(zhì)量。共6 個(gè)研究進(jìn)行了顯著提高骨轉(zhuǎn)移性疼痛患者的生活質(zhì)量方面的比較。納入494 例患者，各研究間無異質(zhì)性（I2＝0%，P＝0.97），采用固定效應(yīng)模型。兩組在顯著提高生活質(zhì)量方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝1.23，95%CI：0.77～1.98，P＝0.39）。見圖3。

2.3.4 有效提高生活質(zhì)量。共6 個(gè)研究進(jìn)行了有效提高骨轉(zhuǎn)移性疼痛患者的生活質(zhì)量方面的比較。納入494 例患者，各研究間無異質(zhì)性（I2＝10%，P＝0.35），采用固定效應(yīng)模型。兩組在有效提高生活質(zhì)量方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝0.82，95%CI：0.57～1.18，P＝0.28）。見圖4。

圖1 因卡膦酸二鈉和帕米膦酸二鈉在顯著緩解骨轉(zhuǎn)移性疼痛方面的比較

圖2 因卡膦酸二鈉和帕米膦酸二鈉在有效緩解骨轉(zhuǎn)移性疼痛方面的比較

圖3 因卡膦酸二鈉和帕米膦酸二鈉在顯著提高生活質(zhì)量方面的比較

圖4 因卡膦酸二鈉和帕米膦酸二鈉在有效提高生活質(zhì)量方面的比較

2.3.5 發(fā)熱發(fā)生率。共6 個(gè)研究進(jìn)行了發(fā)熱方面的比較。納入494 例患者，各研究間無異質(zhì)性（I2＝0%，P＝0.46），采用固定效應(yīng)模型。兩組在發(fā)熱方面的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝0.43，95%CI：0.27～0.66，P＝0.0001）。見圖5。

2.3.6 總不良反應(yīng)發(fā)生率。共6 個(gè)研究進(jìn)行了不良反應(yīng)發(fā)生率方面的比較，其包括發(fā)熱、惡心、嘔吐、腎功能異常等不良反應(yīng)。納入494 例患者，各研究間無異質(zhì)性（I2＝0%，P＝0.63），采用固定效應(yīng)模型。兩組在發(fā)熱方面的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝0.40，95%CI：0.26～0.62，P＜0.0001）。見圖 6。

圖5 因卡膦酸二鈉和帕米膦酸二鈉在發(fā)熱方面的比較

圖6 因卡膦酸二鈉和帕米膦酸二鈉在不良反應(yīng)方面的比較

3 討論

骨轉(zhuǎn)移瘤是指原發(fā)于骨外的惡性腫瘤通過血行或淋巴途徑轉(zhuǎn)移至骨骼的惡性腫瘤，容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤有肺癌、乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌等。骨轉(zhuǎn)移瘤引起的疼痛的發(fā)病機(jī)制目前并不十分明確，可能與骨髓腔內(nèi)壓力升高、腫瘤細(xì)胞分泌某些疼痛介質(zhì)以及腫瘤侵犯骨膜、神經(jīng)、軟組織等有關(guān)［13］。在骨轉(zhuǎn)移性腫瘤中，可分為溶骨性破壞及成骨性破壞。骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛常常頑固并且難以緩解，目前癌痛治療仍不理想，Greco 等［14］研究指出有近1/3 癌痛患者存在疼痛控制欠佳。因此，尋求安全有效的止痛方法成為亟待解決的問題。現(xiàn)在臨床上治療骨轉(zhuǎn)移性疼痛主要是口服止痛藥、手術(shù)、放化療、靶向治療、免疫治療、放射性核素治療及雙磷酸鹽類藥物治療。

對(duì)于多發(fā)骨轉(zhuǎn)移及合并高鈣血癥的患者，雙膦酸鹽類藥物治療是標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。雙膦酸鹽能吸附于礦物質(zhì)的結(jié)合體上，干擾破骨細(xì)胞附著，使成熟破骨細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)和形態(tài)發(fā)生微小變化，從而誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，有效抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨的吸收和再吸收［15］。目前雙膦酸鹽類藥物有帕米膦酸二鈉、伊班膦酸鈉、唑來膦酸及因卡膦酸二鈉。其中因卡膦酸二鈉是第三代膦酸鹽，有報(bào)道因卡膦酸二鈉治療骨轉(zhuǎn)移性骨痛有效率為83.3%，起效時(shí)間快，14d 內(nèi)起效者達(dá)90.00%，患者耐受性良好，未發(fā)生有l(wèi) 例臨床意義的預(yù)期之外的不良反應(yīng)未出現(xiàn)治療后腎功能下降或下頜骨壞死［16］，其安全性優(yōu)于其他雙膦酸鹽類藥物。

本次納入了6 項(xiàng)研究，結(jié)果提示因卡膦酸二鈉的安全性明顯優(yōu)于帕米膦酸二鈉，尤其在發(fā)熱、惡心、嘔吐、腎毒性方面，發(fā)生率明顯低于帕米膦酸二鈉。因卡膦酸二鈉在緩解骨痛及提高生活治療方面與帕米膦酸二鈉無明顯差異。但本系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在一定的不足，第一，本評(píng)價(jià)存在一定的發(fā)表偏倚，其所納入的研究全部來自國內(nèi)；第二，納入研究的質(zhì)量不高，其中一篇未提及具體隨機(jī)方法，其分配隱藏也未具體說明，因此一定程度上降低了本研究結(jié)論的可靠性。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)未進(jìn)行因卡膦酸二鈉與唑來膦酸及伊班膦酸鈉頭對(duì)頭的比較。期待以后開展更多大樣本、多中心因卡膦酸二鈉與伊班膦酸鈉及唑來膦酸對(duì)比的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為臨床決策提供更多、更可靠的證據(jù)。