吳曉文，黃銀梅，邱潮鋒

肺癌是我國(guó)目前死亡率最高的惡性腫瘤，其中男性死亡率居惡性腫瘤第一位，女性死亡率僅次于乳腺癌。根據(jù)組織類型不同，肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中80%以上為NSCLC，也是目前全球范圍內(nèi)致死率最高的惡性腫瘤。美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，57%的肺癌病人在首診時(shí)已經(jīng)發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，80%的病人確診時(shí)已失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。對(duì)于無(wú)法手術(shù)治療的NSCLC病人，化療是改善病人生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期的主要治療手段?；煱橛休^多副作用，其中最主要的不良反應(yīng)為骨髓抑制作用，嚴(yán)重的骨髓抑制作用會(huì)導(dǎo)致治療中斷，甚至發(fā)生嚴(yán)重感染、休克、死亡等。因此，確定骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)因素具有重要意義，本研究旨在通過(guò)探討NSCLC病人化療發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)因素，建立預(yù)測(cè)模型，有望根據(jù)個(gè)體差異進(jìn)行有效干預(yù)，減少臨床并發(fā)癥，降低治療費(fèi)用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年9月至2019年12月在汕頭市潮陽(yáng)區(qū)大峰醫(yī)院住院治療的120例NSCLC病人為研究對(duì)象，根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用不良事件標(biāo)準(zhǔn)對(duì)病人化療后的骨髓抑制狀態(tài)進(jìn)行分級(jí)，多次住院的病人以其最重的一次為準(zhǔn)，以Ⅱ級(jí)及以上的病人定為觀察組（52例），Ⅰ級(jí)及以下的病人定為對(duì)照組（68例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有病人符合NSCLC相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)影像學(xué)檢查、病理穿刺活檢或術(shù)后病理證實(shí)確診為NSCLC；（2）年齡＜80歲；（3）病例資料完整；（4）在我院進(jìn)行抗腫瘤藥物化療；（5）首次治療前未發(fā)生骨髓抑制，未接受Gcsf、促血小板生成素、促紅細(xì)胞生成素等干預(yù)治療；（6）化療前KPS評(píng)分≥70分；（7）病人或近親屬對(duì)本研究知情同意，簽署知情同意意見(jiàn)書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙；（2）不能耐受化療；（3）病例資料不完整；（4）年齡＞80歲；（5）術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)為肺部良性病變；（6）術(shù)前或/和術(shù)后進(jìn)行了血小板、白蛋白輸注；（7）接受放射治療病人。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法 使用Excel 2010收集整理兩組一般資料和治療情況，包括性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、腫瘤臨床分期（TNM分期）、是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移、吸煙史（＞20年）、治療前白細(xì)胞是否降低（白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜4.0×10）、白蛋白水平低下（＜40 g/L）、具體化療方案，包括順鉑+吉西他濱（GP）方案，順鉑/卡鉑+紫杉醇（TP）方案，順鉑/卡鉑+多西他賽（DP）方案，順鉑/卡鉑+培美曲塞（AP）方案（化療藥物劑量均依據(jù)病人體表面積計(jì)算，合并肝、腎功能異常病人以及腎功能及肝功能情況適量降低劑量）、曾接受化療次數(shù)。采用logistic回歸分析分析NSCLC病人發(fā)生骨髓抑制的危險(xiǎn)因素并建立預(yù)測(cè)模型，根據(jù)回歸系數(shù)進(jìn)行賦值，根據(jù)上述納排標(biāo)準(zhǔn)重新納入100例病人采用該模型判定其預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。觀測(cè)資料均為計(jì)數(shù)資料，以例數(shù)及百分比表示，采用χ檢驗(yàn)比較組間差異。對(duì)一般資料和治療情況中兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素logistic回歸分析，并建立回歸模型。采用受試者工作特征（ROC）曲線判斷回歸模型的預(yù)測(cè)價(jià)值。當(dāng)P＜0.05，表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料和治療情況比較 觀察組和對(duì)照組年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腫瘤臨床分期、是否發(fā)生骨髓/骨轉(zhuǎn)移、治療前白細(xì)胞是否降低、輕度白蛋白水平低下（30～40 g/L）、曾接受化療次數(shù)、3周內(nèi)是否進(jìn)行了放療比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組性別、吸煙史、化療方案、曾接受放療次數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 多因素回歸分析

2.2.1 回歸設(shè)計(jì) 建立非條件logistic回歸模型，以本研究資料為樣本，以是否發(fā)生Ⅱ級(jí)以上的骨髓抑制為因變量狀況為應(yīng)變量，賦值1=是，0=否。以前述單因素分析（表1）中P＜0.10的指標(biāo)/因素為自變量。初選了年齡，BMI等7個(gè)指標(biāo)作為自變量。此外，化療方案也進(jìn)行綜合考量后納入為自變量（其綜合考量見(jiàn)后述）。各變量賦值見(jiàn)表2?；貧w過(guò)程采用逐步后退法，以進(jìn)行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α=0.10，α=0.05。

2.2.2 回歸結(jié)果 共有年齡、發(fā)生骨髓/骨轉(zhuǎn)移、治療前白細(xì)胞降低、輕度白蛋白水平低下、化療方案等5個(gè)指標(biāo)/變量被保留入回歸方程（P＜0.05）。其中，化療方案中的GP或AP方案，對(duì)減少發(fā)生Ⅱ級(jí)以上的骨髓抑制有好的影響（OR＜1），其它各變量及TP化療方案，均為不利/危險(xiǎn)影響因素（OR＞1）。

logistic回歸模型：logit（P）=0.486+1.213X1+1.781X2+0.611X3+0.682X4-0.246X5，其中自變量：X1為年齡（≥60歲），X2為發(fā)生骨髓/骨轉(zhuǎn)移，X3為治療前白細(xì)胞數(shù)＜4.0×109，X4為T(mén)P化療方案，X5為GP或AP化療方案。

2.2.3 對(duì)化療方案的綜合考量 單因素分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)：從整體看，各種化療方案在兩組的占比無(wú)顯著性差異。但TP方案卻在觀察組中占有明顯高的比例，GP和AP方案則反為明顯低的比例，這可能會(huì)對(duì)發(fā)生Ⅱ級(jí)以上的骨髓抑制有影響作用。故進(jìn)一步整合化療方案為：其它方案，TP法，GP或AP方案，而后納入回歸。對(duì)應(yīng)的賦值見(jiàn)表2。

表1 非小細(xì)胞癌120例一般資料和治療情況比較/例（%）

2.3 LOG模型的預(yù)測(cè)價(jià)值 采用ROC曲線法探討上述logistic回歸模型的預(yù)測(cè)價(jià)值，其ROC曲線下面積 為0.812，標(biāo) 準(zhǔn) 誤0.028，95%CI：0.758～0.867。見(jiàn)圖1。

根據(jù)前述納排標(biāo)準(zhǔn)重新納入100例在我院治療的NSCLC病人，以發(fā)生Ⅱ級(jí)及以上的骨髓抑制為陽(yáng)性樣本。經(jīng)比較，該模型預(yù)測(cè)的敏感度為92.68%，特異度83.05%，經(jīng)Kappa檢驗(yàn)具有較高的一致性（Kappa系數(shù)為0.806）。100例病人的骨髓抑制發(fā)生實(shí)際情況和上述logistic回歸模型預(yù)測(cè)情況見(jiàn)表4。

表2 回歸變量賦值表

3 討論

NSCLC是除小細(xì)胞肺癌外所有的肺癌類型的總稱，NSCLC的治療目前仍然是世界難題，大多數(shù)病人在確診時(shí)已經(jīng)處于晚期，其臨床治療一般根據(jù)病人的病理類型、身體機(jī)能以及分子遺傳學(xué)特征進(jìn)行綜合治療，目前化療是其最主要的治療措施，化療藥物中又以鉑類藥物為主，鉑類藥物與其它新型化療藥物聯(lián)合治療是KPS評(píng)分較高的晚期NSCLC病人的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，能有效改善病人的臨床癥狀，提高無(wú)進(jìn)展生存率和遠(yuǎn)期生存率。但是，化療藥物在阻止癌細(xì)胞增殖的同時(shí)也會(huì)損害正常組織細(xì)胞，特別是人體的造血系統(tǒng)，骨髓抑制是化療最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致粒細(xì)胞下降，發(fā)熱、出血、感染甚至死亡。有研究表明Ⅳ度骨髓抑制相關(guān)的治療死亡率最高能夠達(dá)到12%。

化療藥物選擇性差，在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，會(huì)直接損傷造血干細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞。過(guò)去曾認(rèn)為化療方案是導(dǎo)致骨髓抑制的決定性因素，但是臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)有30%～50%的病人在使用了高劑量的化療藥物治療后仍未發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制，但是2%～10%的病人在接受常規(guī)劑量的化療后卻仍然出現(xiàn)嚴(yán)重粒細(xì)胞下降?？梢?jiàn)，化療方案不是導(dǎo)致骨髓抑制的唯一因素，在化療前對(duì)病人的可能發(fā)生化療后骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)因素分析有助于為病人制定個(gè)體化的治療方案，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)病人及時(shí)給予GMcsf、促血小板生成素、重組人白細(xì)胞介素等干預(yù)預(yù)防治療，有助于化療順利進(jìn)行，提高病人的生活質(zhì)量。王林等比較了乳腺癌病人TAC方案和CAF化療方案，發(fā)現(xiàn)TAC方案發(fā)生重度骨髓抑制的比率顯著更高。蔡瑞娜等發(fā)現(xiàn)肝癌病人使用GP方案更容易導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓抑制。本研究對(duì)Ⅱ級(jí)及以上NSCLC病人（觀察組）和I級(jí)及以下NSCLC病人（對(duì)照組）進(jìn)行單因素研究發(fā)現(xiàn)，兩組在化療方案整體比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但具體的化療方案卻有不同的表現(xiàn)。（本研究對(duì)象使用的方案僅限于含順鉑在內(nèi)的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案）。

表3 logistic回歸分析結(jié)果

表4 logistic回歸模型的預(yù)測(cè)情況/例

圖1 logistic回歸預(yù)測(cè)模型的ROC曲線圖

本研究通過(guò)對(duì)兩組病人的一般資料和治療情況進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)兩組在年齡、BMI、腫瘤臨床分期、是否發(fā)生骨髓/骨轉(zhuǎn)移、治療前白細(xì)胞是否降低、曾接受化療次數(shù)、3周內(nèi)是否進(jìn)行了放療上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在性別、吸煙史、化療方案、曾接受放療次數(shù)上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。進(jìn)一步對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素進(jìn)行非條件多因素logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡、發(fā)生骨髓/骨轉(zhuǎn)移、治療前白細(xì)胞降低、輕度白蛋白水平低下、化療方案等5個(gè)指標(biāo)/變量被保留入回歸方程（P＜0.05）。其中，化療方案中的GP或AP方案，對(duì)減少發(fā)生Ⅱ級(jí)以上的骨髓抑制有好的影響（OR＜1），其它各變量及TP化療方案，均為不利/危險(xiǎn)影響因素（OR＞1）說(shuō)明隨著年齡增加、骨髓/骨轉(zhuǎn)移、白細(xì)胞降低、白蛋白水平降低、3周內(nèi)放療會(huì)增加骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)。認(rèn)為機(jī)體隨著年齡增長(zhǎng)，人體骨髓造血機(jī)能衰退，生理機(jī)能衰退，免疫力下降，因而風(fēng)險(xiǎn)增大。而化療前白細(xì)胞降低則說(shuō)明這類NSCLC病人在化療前其粒細(xì)胞造血功能本身已經(jīng)比較低下，因而在進(jìn)一步化療后，其耐受性降低，這也可能與化療前3周內(nèi)進(jìn)行過(guò)放療或者是化療前已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移有關(guān)。肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為40%～50%，NSCLC骨轉(zhuǎn)移主要影響中軸骨中紅骨髓集中部位，骨轉(zhuǎn)移會(huì)影響病人的造血功能，化療前已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的病人伴有更大的骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)。白蛋白是血漿中含量最多的蛋白，是機(jī)體重要的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)，臨床研究認(rèn)為機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與病人的耐受能力、不良反應(yīng)密切相關(guān)。李曉兵觀察了用多西他賽聯(lián)合順鉑化療的195例NSCLC病人的不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)化療前輕度白蛋白下降病人Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率顯著升高，認(rèn)為輕度白蛋白低下病人更可能出現(xiàn)明顯骨髓抑制。

最后，本研究基于所得的logistic回歸模型進(jìn)行預(yù)測(cè)價(jià)值分析（ROC分析），其ROC曲線下面積為0.812，具有較高的應(yīng)用價(jià)值。經(jīng)重新納入100例NSCLC病人進(jìn)行預(yù)測(cè)，其敏感度為92.68%，特異度83.05%，Kappa系數(shù)為0.806，具有很高的一致性。

當(dāng)然，本研究的對(duì)象僅限于來(lái)我院就診的病人，尚還需要進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性研究，選擇新的一批病人資料來(lái)驗(yàn)證該模型的一致性，這將是筆者的下一步工作。