張斌，劉弋，胡宗舉

根據(jù)2019年國家癌癥中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，胃癌發(fā)病率居我國惡性腫瘤第2位，死亡率居第3位。國內(nèi)的研究報(bào)告胃癌術(shù)后5年生存率普遍低于30%，遠(yuǎn)低于歐美及日本等發(fā)達(dá)國家。因此，明確胃癌術(shù)后預(yù)后的影響因素及通過各種影響因素對(duì)胃癌術(shù)后生存時(shí)間進(jìn)行預(yù)測，有著重要的臨床意義。本研究用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)（ANN）建立胃癌的預(yù)后模型對(duì)胃癌術(shù)后5年生存率進(jìn)行預(yù)測，與傳統(tǒng)logistic回歸模型預(yù)測進(jìn)行比較，尋求胃癌預(yù)后最佳預(yù)測方法。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集2011年1月至2016年12月阜陽市人民醫(yī)院收治的胃癌病人的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)胃鏡活檢或術(shù)后病理證實(shí)為胃癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料不全者；（2）未行手術(shù)治療者；（3）合并有嚴(yán)重心肺功能疾病者；（4）術(shù)后隨訪期內(nèi)失訪者（以及隨訪期未滿5年且存活者）。剔除后共選取152例病例，其中，男性125例，女性27例，男女比為4.63：1，年齡62.4歲，年齡范圍為22～82歲，＞60歲占69.7%。術(shù)后隨訪方式為電話及門診隨診，前2年每6個(gè)月隨訪1次，后每年隨訪1次，共隨訪5年，隨訪日期截至2019年12月。

1.2 篩選預(yù)后因素及量化數(shù)據(jù) 根據(jù)以往文獻(xiàn)的報(bào)告，選取以下有可能影響胃癌預(yù)后的因素，包括性別、年齡、家族腫瘤史、血清癌胚抗原（CEA）水平、腫瘤發(fā)生部位、Borrmann分型、腫瘤最大直徑、浸潤深度（T分期）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量（N分期）、TNM分期、分化程度、手術(shù)方式、術(shù)后化療、神經(jīng)脈管浸潤共14項(xiàng)觀察指標(biāo)。將以上14項(xiàng)可能影響胃癌預(yù)后的觀察指標(biāo)量化處理，轉(zhuǎn)化成滿足ANN和logistic回歸數(shù)據(jù)分析輸入?yún)?shù)要求的數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本資料單因素生存分析采用SPSS 24.0軟件包進(jìn)行分析，Kaplan-Meier法計(jì)算各組生存率，log-rank法比較各組間差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在Matlab2017b的環(huán)境下采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）和logistic回歸對(duì)胃癌術(shù)后5年生存概率進(jìn)行預(yù)測，其中人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)使用Matlab神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)工具箱中的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

2 結(jié)果

2.1 總體生存率 152例病人中，截止到5年隨訪期結(jié)束共存活45例，死亡107例，中位生存期33個(gè)月，術(shù)后1年、3年、5年生存率分別為82.89%、48.68%、29.61%。

2.2 單因素分析 將152例病人的臨床及病理資料分組，其中13例行姑息性手術(shù)（內(nèi)引流、造瘺或大網(wǎng)膜切除活檢術(shù)），缺少Borrmann分型、腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、神經(jīng)脈管浸潤等資料。采用Kaplan-Meier法計(jì)算各組生存率，Logrank法比較各組間差異，結(jié)果顯示：CEA水平、Bor‐rmann分型、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、TNM分期、手術(shù)方式、神經(jīng)脈管浸潤共8項(xiàng)指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 影響胃癌預(yù)后的臨床病理參數(shù)分析

續(xù)表1 影響胃癌預(yù)后的臨床病理參數(shù)分析

設(shè)置神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練的目標(biāo)誤差為10，最大迭代次數(shù)為500，學(xué)習(xí)率為0.01，a=3，k=15。當(dāng)y≥0時(shí)，病例的預(yù)測結(jié)果為1，即是“5年死亡”，否則，病例的預(yù)測結(jié)果為0，即是“5年生存”。27例測試樣本運(yùn)算結(jié)果顯示準(zhǔn)確率85.19%（23/27），敏感度88.24%（15/17），特異度80%（8/10），如表2所示。為了更直觀的展示預(yù)測效果，將預(yù)測結(jié)果與真實(shí)值進(jìn)行比較，見圖2。

圖1 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖

表2 ANN測試集預(yù)測結(jié)果/例

圖2 測試集（27例隨機(jī)樣本）運(yùn)算結(jié)果圖

2.4 建立logistic回歸預(yù)測模型 為了避免和ANN預(yù)測模型對(duì)比的人為誤差，沿用ANN預(yù)測模型的112例訓(xùn)練樣本和27例測試樣本，將單因素生存分析中8項(xiàng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)納入logistic回歸預(yù)測作為分析的自變量。logistic回歸模型如下：

設(shè)置初始參數(shù)θ=θ=…=θ=1，步長為0.01，損失精度為0.000 1。當(dāng)y≥0.5時(shí)，病例的預(yù)測結(jié)果為1，即是“5年死亡”，否則，病例的預(yù)測結(jié)果為0，即是“5年生存”。預(yù)測結(jié)果為是否5年生存，結(jié)果提示27例測試樣本預(yù)測準(zhǔn)確率74.07%（20/27），敏感度82.35%（14/17），特異度60%（6/10），見表3。

表3 logistic回歸測試集預(yù)測結(jié)果/例

2.5 ANN模型在不同TNM分期中的預(yù)測 為了研究ANN預(yù)測模型對(duì)于不同TNM分期病人是否適用，將139例病人根據(jù)TNM分期定義訓(xùn)練集和測試集。沿用上文ANN所設(shè)置的模型參數(shù)，將Ⅱ期和Ⅲ期病人共121例設(shè)為訓(xùn)練集學(xué)習(xí)預(yù)測模型，對(duì)18例I期病人（測試集）的5年生存率進(jìn)行預(yù)測，結(jié)果顯示預(yù)測準(zhǔn)確率77.78%（14/168） ，敏感度7 40%（2/85），特異度92.31%（12/13），具體結(jié)果見圖3、表4。

圖3 測試集（I期病人）運(yùn)算結(jié)果圖

表4 ANN測試集預(yù)測結(jié)果/例

3 討論

胃癌因起病隱匿、癥狀不典型、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)幾率高等特點(diǎn)，預(yù)后較差。在臨床工作中，對(duì)于胃癌術(shù)后，其病人及家屬不可避免的會(huì)問一個(gè)問題“我還能活多長時(shí)間？”。因影響胃癌預(yù)后的因素較為復(fù)雜，對(duì)于這個(gè)問題，臨床醫(yī)師往往根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗(yàn)及主觀因素給出一較模糊的答案。本研究通過分析152例胃癌術(shù)后的臨床及病理資料，探索其影響胃癌預(yù)后的各種獨(dú)立因素，分別用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)）、logistic回歸兩種方法建立胃癌的預(yù)后模型對(duì)胃癌術(shù)后生存時(shí)間進(jìn)行預(yù)測，尋求胃癌預(yù)后最佳的預(yù)測方法。

本研究的單因素生存分析顯示，CEA水平、Bor‐rmann分型、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、TNM分期、手術(shù)方式、神經(jīng)脈管浸潤8個(gè)因素與胃癌術(shù)后的總生存時(shí)間呈顯著性相關(guān)（P＜0.05）。CEA水平越高、TNM分期越晚、分化程度越差、存在神經(jīng)脈管浸潤的病人其生存時(shí)間越短、5年生存率越低，根治性手術(shù)病人明顯要比姑息性手術(shù)病人生存時(shí)間長。本研究結(jié)果與國內(nèi)外目前研究結(jié)果相一致，Hou等研究發(fā)現(xiàn)病理分化程度越高、TNM分期越早、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越低的胃癌病人，其生存時(shí)間越長。Ueno等研究發(fā)現(xiàn)，以75歲為界限，75歲以上病人病理結(jié)果和術(shù)后并發(fā)癥是其生存率的重要預(yù)后因素，而75歲以下則病理結(jié)果和術(shù)后化療是其重要的預(yù)后因素。Katai等對(duì)日本118 367例胃癌病人進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中I期胃癌病人占總數(shù)的58.7%，總5年生存率達(dá)到71.1%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過國內(nèi)研究統(tǒng)計(jì)的5年生存率，本研究的總體5年生存率偏低（29.61%），考慮原因與此次研究資料以進(jìn)展期胃癌為主、未排除Ⅳ期行姑息性手術(shù)病人且早期胃癌占總樣本比例較?。↖期胃癌僅占比11.8%）有關(guān)。因此深入研究影響胃癌預(yù)后的相關(guān)因素極其重要，對(duì)于降低胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率有著重要的意義。

ANN是模擬人類大腦的神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)復(fù)雜信息進(jìn)行綜合處理的一種數(shù)學(xué)模型，因其智能化的自適應(yīng)學(xué)習(xí)能力特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用在語音識(shí)別、圖像識(shí)別、醫(yī)學(xué)診斷與預(yù)測等各個(gè)專業(yè)領(lǐng)域。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)包括BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、概率神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等，其中BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用較為廣泛。Walczak等使用ANN方法對(duì)219例胰腺癌病人進(jìn)行術(shù)后7個(gè)月的生存預(yù)測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ANN的敏感度在90%以上。鄭駿明、高新研究發(fā)現(xiàn)通過人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立去勢抵抗性前列腺癌病人的預(yù)后預(yù)測模型跟傳統(tǒng)COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型相比具有更高的準(zhǔn)確性。唐雯等發(fā)現(xiàn)對(duì)656例腹膜透析病人的預(yù)后構(gòu)建預(yù)測模型，循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相比傳統(tǒng)logistic回歸有著明顯的優(yōu)越性。通過本研究結(jié)果可以觀察到，在隨機(jī)分配的ANN預(yù)測模型中，27例胃癌測試樣本中BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測準(zhǔn)確率（85.19%）、敏感度（88.24%）和特異度（80%）高于傳統(tǒng)logistic回歸模型預(yù)測（74.07%、82.35%、60%），結(jié)果與國內(nèi)外的研究較為一致；在不同TNM分期構(gòu)建的ANN預(yù)測模型中，根據(jù)Ⅱ期和Ⅲ期病人的臨床數(shù)據(jù)構(gòu)建的ANN預(yù)測模型對(duì)I期病人同樣有著較高的預(yù)測準(zhǔn)確度和特異度，說明了ANN預(yù)測模型的普適性，不受TNM分期的影響。但預(yù)測結(jié)果敏感度相對(duì)較低，不能排除測試樣本的總陽性數(shù)量偏少所致，在以后的研究中可以增加研究樣本數(shù)量以求得更精確的效果。

本研究的結(jié)論提示人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相比傳統(tǒng)lo‐gistic回歸在胃癌預(yù)后方面有著更好的的準(zhǔn)確性，但在醫(yī)學(xué)生存分析領(lǐng)域，并不能說明人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以完全替代傳統(tǒng)logistic回歸、Cox回歸等經(jīng)典回歸方法，但人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的優(yōu)勢在于處理復(fù)雜的非線性關(guān)系、較好的容錯(cuò)率、可學(xué)習(xí)性和適應(yīng)性強(qiáng)等。故筆者認(rèn)為，在目前的研究趨勢中，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法可以和傳統(tǒng)logistic回歸、Cox回歸等經(jīng)典回歸方法相互補(bǔ)充，進(jìn)一步提高惡性腫瘤術(shù)后的預(yù)后預(yù)測。同時(shí)本研究中兩種方法的預(yù)測準(zhǔn)確率均未達(dá)到90%以上，考慮可能由于總樣本樣偏少、對(duì)胃癌預(yù)后分析所采用的影響因素不夠完全等原因造成。在以后的研究中可以增加總樣本量及增加多個(gè)可能影響胃癌預(yù)后的獨(dú)立因素，以求達(dá)到更高的預(yù)測值，從而更好輔助臨床進(jìn)行決策及干預(yù)。