郭孟剛，周海寧，楊緒全

食管癌是我國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率、死亡率分別居國內(nèi)惡性腫瘤的第6位、第4位。我國食管癌常見的組織類型為鱗狀細胞癌。目前外科手術(shù)為可切除食管癌的主要治療方式，但手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后并發(fā)癥多，5年生存率大約在30%左右。臨床上迫切需要一種簡單有效的指標來評估病人的治療效果，有利于進行合理的干預，降低病人術(shù)后并發(fā)癥及改善預后。預后營養(yǎng)指數(shù)（prog‐nostic nutritional index，PNI）是采用血清白蛋白和外周血淋巴細胞兩項參數(shù)計算而來，最初用于評價外科病人的營養(yǎng)狀態(tài)。近年來，相關的文獻報道顯示：PNI在評估胃癌、腸癌、肝癌等多種消化道惡性腫瘤的預后有一定臨床價值。PNI是否可用于評估食管癌病人術(shù)后并發(fā)癥及預后，鮮有文獻報道。本研究通過分析136例食管癌病人的臨床資料，旨在探討PNI評估食管癌病人術(shù)后并發(fā)癥及預后的臨床價值?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取遂寧市中心醫(yī)院2010年1月至2014年6月接受食管癌根治術(shù)的食管癌病人136例，其中男性99例，女性37例；年齡范圍為42～71歲，年齡＜60歲56例，年齡≥60歲80例；有吸煙史59例，無吸煙史77例；有飲酒史51例，無飲酒史85例；食管上段癌19例，中段癌75例，下段癌42例；臨床分期Ⅰ期27例，Ⅱ期59例，Ⅲ期50例。吸煙的評判標準：無吸煙史指從不吸煙或偶爾吸煙（1年≤3支），否則為有吸煙史。飲酒的評判標準：無飲酒史指從不飲酒或偶爾飲酒（1年≤3次，每日飲白酒≤40g），否則為有飲酒史；長期飲酒指飲酒時間≥5年，每日飲白酒＞40 g。納入標準：（1）術(shù)后病理證實為食管鱗癌；（2）手術(shù)為根治性食管癌切除術(shù)，食管上段癌病人接受經(jīng)上腹右胸左頸食管癌切除術(shù)（McKeown術(shù)式）；食管中、下段癌病人接受經(jīng)上腹右胸食管癌切除術(shù)（Ivor-Lewis術(shù)式）或經(jīng)左胸食管癌切除術(shù)（Sweet術(shù)式）；（3）術(shù)前無全身感染性疾病或自身免疫性疾病。排除標準：（1）姑息性手術(shù)；（2）存在遠處轉(zhuǎn)移；（3）并發(fā)其他惡性腫瘤；（4）術(shù)前接受過新輔助化療或放療；（5）臨床病例資料不完整。病人或其近親屬對本研究知情同意。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 方法 根據(jù)病人術(shù)前1周內(nèi)血常規(guī)和生化檢查結(jié)果計算PNI值，計算公式為PNI=血清白蛋白值（g/L）+5×外周血淋巴細胞計數(shù)（×10/L）。分析的臨床病理因素包括：PNI、性別、年齡、吸煙史、飲酒史、腫瘤位置、腫瘤長度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、臨床分期及術(shù)后并發(fā)癥（吻合口瘺、肺部感染、切口感染、喉返神經(jīng)損傷、乳糜胸、心律失常、肺栓塞）。

1.3 隨訪 通過門診隨訪和電話隨訪兩種方式，病人出院后2年內(nèi)每3個月隨訪1次，3-5年每6個月隨訪1次，之后每年隨訪1次，截止隨訪時間2019年6月。生存時間為手術(shù)日至死亡或截止隨訪時間。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以率表示，采用χ檢驗分析。以病人5年生存作為終點繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線），計算Youden指數(shù)，確定PNI的截斷值。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，以Log-rank檢驗分析組間差異。采用Cox比例風險模型進行單因素和多因素分析。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 PNI值與ROC曲線 136例病人的PNI為35.71～62.30，平均（46.90±6.00）。采用5年生存作為終點繪制PNI值的ROC曲線（圖1），曲線下面積是0.663（P＜0.01）。當PNI值為45.38，Youden指數(shù)最大，其敏感度為0.760，特異度為0.523。以45.38作為截斷值對136例病人進行分組，79例病人PNI≥45.38分為高PNI組，57例病人PNI＜45.38分為低PNI組。

圖1 預后營養(yǎng)指數(shù)的ROC曲線

2.2 PNI與食管癌病人臨床病理特征的關系 兩組性別、年齡、吸煙史、腫瘤位置、分化程度等比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組在飲酒史、腫瘤長度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期等方面比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。低PNI組有飲酒史、腫瘤長度≥3 cm、浸潤程度深、淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移、腫瘤分期晚的病人比例高于高PNI組病人。見表1。

2.3 兩組病人術(shù)后并發(fā)癥比較 高PNI組吻合口瘺3例、肺部感染5例、切口感染2例、喉返神經(jīng)損傷6例、乳糜胸4例、心律失常4例、肺栓塞2例。低PNI組吻合口瘺8例、肺部感染10例、切口感染5例、喉返神經(jīng)損傷4例、乳糜胸2例、心律失常3例、肺栓塞1例。兩組病人在切口感染、喉返神經(jīng)損傷、乳糜胸、心律失常、肺栓塞等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。高PNI組吻合口瘺、肺部感染等并發(fā)癥低于低PNI組（P＜0.05）。見表2。

2.4 PNI與病人生存時間的關系 全組病人中位生存期48.9月，5年生存率為36.8%。高PNI組中位生存期為56.2個月，5年生存率為48.1%。低PNI組中位生存期為38.7個月，5年生存率21.1%。Ka‐plan-Meier生存分析顯示，高PNI組病人總生存時間明顯優(yōu)于低PNI組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。

2.5 影響病人食管癌預后的單因素分析和多因素分析 病人總生存期的單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，病人性別、年齡、吸煙史、腫瘤位置、腫瘤長度、分化程度與病人預后無顯著相關（P＞0.05）。病人飲酒史、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、PNI水平與病人預后顯著相關（P＜0.05）。將單因素回歸分析有意義的因素納入Cox多因素分析結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、PNI是影響病人預后的獨立危險因素。見表3，4。

表1 預后營養(yǎng)指數(shù)（PNI）與食管癌病人臨床病理特征的關系/例（%）

表2 食管癌根治術(shù)的食管癌病人136例術(shù)后并發(fā)癥比較/例（%）

3 討論

食管癌是消化系統(tǒng)的惡性腫瘤，病人由于長期營養(yǎng)攝入不足、腫瘤消耗、機體代謝異常，往往伴有營養(yǎng)不良。近年來，腫瘤病人的營養(yǎng)問題越來越受到關注，營養(yǎng)指標對于評估癌癥病人預后的作用不斷得到重視。目前臨床上有多種用于營養(yǎng)篩查評估工具，包括營養(yǎng)風險篩查2002、微型營養(yǎng)評估、主觀整體評估等，但這些工具操作煩瑣，實用性不強。PNI涉及血清白蛋白值和外周血淋巴細胞計數(shù)兩項參數(shù)，容易獲得、計算簡便。其中血清白蛋白主要由肝實質(zhì)細胞合成，是血漿的重要組成部分，其水平高低可反映機體的營養(yǎng)狀態(tài)。研究表明，低血清白蛋白是惡性腫瘤預后不良的危險因素。淋巴細胞在一定程度上反映機體的免疫狀況和炎癥反應，參與腫瘤細胞的破壞和凋亡過程，是機體抗腫瘤免疫的主要組成部分，淋巴細胞數(shù)量的減少提示機體抗腫瘤免疫功能降低，進而影響腫瘤病人的預后。PNI整合血清白蛋白和淋巴細胞兩個指標進行評價，相對于單一指標，敏感性更強。PNI在評估胃癌、腸癌、肝癌等惡性腫瘤的預后方面有一定的臨床價值，PNI是否在評估食管癌方面具有一定的臨床價值，相關的報道尚少。

表3 影響病人預后的單因素分析

表4 影響病人預后的多因素分析

本研究發(fā)現(xiàn)，PNI在病人飲酒史、腫瘤長度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期等方面存在差異。低PNI組有飲酒史的病人比例高于高PNI組，這可能由于長期飲酒損傷病人的肝臟功能，影響血清白蛋白合成，導致PNI水平的降低。低PNI組腫瘤長度≥3 cm、浸潤程度深、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人比例高于高PNI組病人，這可能由于腫瘤長度增加、浸潤程度加深、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，病人吞咽梗阻、食欲減退、消化道出血、乏力等腫瘤相關癥狀也會明顯加重，導致病人全身營養(yǎng)免疫下降，從而導致PNI水平的下降。消化系統(tǒng)的惡性腫瘤往往伴有營養(yǎng)不良，病人的手術(shù)風險增加，術(shù)后更容易出現(xiàn)并發(fā)癥。研究表明，術(shù)前的PNI水平與多種惡性腫瘤病人術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率相關。本研究發(fā)現(xiàn)PNI水平在食管癌病人術(shù)后切口感染、喉返神經(jīng)損傷、乳糜胸、心律失常、肺栓塞等方面無明顯差異，但高PNI組吻合口瘺、肺部感染低于低PNI組。徐世斌等研究表明，術(shù)前PNI水平與食管癌病人術(shù)后并發(fā)癥相關，術(shù)前低水平PNI的病人術(shù)后總并發(fā)癥、肺部并發(fā)癥和吻合口瘺的發(fā)生率均明顯高于高水平PNI的病人。因此，PNI能較準確的反映食管癌病人術(shù)后并發(fā)癥，可作為食管癌病人術(shù)后并發(fā)癥的評估指標。臨床醫(yī)生、藥師在食管癌病人入院時，根據(jù)PNI水平共同對病人進行評估，制定干預方案，并監(jiān)測實施過程。營養(yǎng)干預的方式包括口服營養(yǎng)補充、腸內(nèi)營養(yǎng)、腸外營養(yǎng)，對于口服營養(yǎng)補充不能達到病人營養(yǎng)攝入量，改用管飼腸內(nèi)營養(yǎng)，當腸內(nèi)營養(yǎng)支持在較長時間仍未達到正常需要量時，聯(lián)合腸外營養(yǎng)。對于低PNI的病人，并輔以免疫干預治療，常用的增強免疫力制劑，如：胸腺肽、胸腺五肽、胸腺法新、丙種球蛋白、脾多肽、轉(zhuǎn)移因子等。通過術(shù)前合理的干預，將有助于降低食管癌病人術(shù)后并發(fā)癥。

食管癌的預后不僅與腫瘤本身有關，而且與病人術(shù)前營養(yǎng)狀況有關，術(shù)前營養(yǎng)狀況不良的病人總體預后不佳。本研究發(fā)現(xiàn)，高PNI組中位生存期為56.2個月，5年生存率為48.1%。低PNI組中位生存期為38.7個月，5年生存率為21.1%。高PNI組病人總生存時間明顯高于低PNI組。多因素分析結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、PNI是影響病人預后的獨立危險因素。Hirahara等回顧性分析了169例接受了食管癌根治術(shù)的病人，認為PNI是食管癌根治術(shù)后病人癌癥特異性生存時間和總生存時間的一個顯著的獨立預測因子，低水平PNI的食管癌病人術(shù)后預后不良。目前臨床分期是評估食管癌病人預后的主要方法，但影響病人的預后是多因素的，因此判斷病人預后不能僅靠單一指標。PNI從營養(yǎng)和免疫方面反映病人機體的狀態(tài)，有助于更準確的評估病人的預后。

目前尚無統(tǒng)一的方法獲取PNI的截斷值，有的研究采用均值作為截斷值，有的采用經(jīng)驗值作為截斷值，有的采用ROC曲線計算截斷值。本研究采用5年生存作為終點繪制ROC曲線，獲取最大Youden指數(shù)，計算出最佳PNI截斷值為45.38，具有較好的臨床實用性。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，不同治療組病人的PNI截斷值可能有所不同，即使同一治療組不同時期病人的PNI截斷值也不可能完全相同。本研究為單中心回顧性分析，樣本量較小，有一定程度的病例選擇性偏倚。術(shù)后輔助治療也可以影響食管癌病人的預后，但本研究未將其納入分析，是由于食管癌術(shù)后輔助治療的病人一般臨床分期較晚，術(shù)后輔助治療對預后的影響受到臨床分期的干擾，并且部分病人術(shù)后輔助治療療程不足。此外，本研究并非同一組醫(yī)生完成，對研究結(jié)果也有一定程度的影響。

綜上所述，PNI與食管癌病人術(shù)后并發(fā)癥相關，是影響病人預后的獨立危險因素。相對于高PNI病人，低PNI的食管癌病人易發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，生存時間縮短。因此，對食管癌病人術(shù)前進行評估，對于低PNI病人進行合理的干預，將有助于改善病人的治療效果。