張?chǎng)巍∩２馈√飿湫瘛≮w淑萍

[摘要]目的探討宮腔鏡電切術(shù)聯(lián)合藥物治療局灶早期子宮內(nèi)膜癌的效果。方法回顧性分析接受宮腔鏡電切術(shù)聯(lián)合藥物治療的局灶早期子宮內(nèi)膜癌病人26例的臨床資料，所有病人均行宮腔鏡下病灶切除術(shù)，10例病人術(shù)后口服醋酸甲地孕酮（MA）聯(lián)合醋酸亮丙瑞林緩釋微球（博恩諾康）治療（MA組），16例病人術(shù)后宮腔放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（曼月樂）聯(lián)合博恩諾康治療（曼月樂組），隨訪病人治療結(jié)果、有無復(fù)發(fā)及妊娠結(jié)局。結(jié)果所有病人均獲隨訪，隨訪時(shí)間18～52個(gè)月，平均（31.35±9.08）個(gè)月。完全緩解24例，部分緩解2例。24例完全緩解的病人中有2例復(fù)發(fā)，8例通過體外受精-胚胎移植成功妊娠。MA組完全緩解率為90.0%，復(fù)發(fā)率為11.1%，妊娠率為33.3%;曼月樂組分別為93.8%、6.7%、33.3%，兩組各指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。曼月樂組的不良反應(yīng)發(fā)生率為18.7%，低于MA組（60.0%），差異有顯著性（P=0.046）。結(jié)論宮腔鏡電切術(shù)聯(lián)合藥物治療局灶早期子宮內(nèi)膜癌有較高的完全緩解率及較低的復(fù)發(fā)率，曼月樂治療不良反應(yīng)較孕激素少，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞]子宮內(nèi)膜腫瘤;宮腔鏡檢查;藥物療法;治療結(jié)果

[中圖分類號(hào)]R737.33[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A[文章編號(hào)]2096-5532（2021）01-0039-04

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the efficacy of hysteroscopic electroresection combined with medication in treating focal early-stage endometrial carcinoma. MethodsA retrospective analysis was performed on the clinical data of 26 patients with focal early-stage endometrial carcinoma who were treated with hysteroscopic electroresection combined with medication. All patients underwent hysteroscopic resection of the lesion， of whom 10 patients were orally given megestrol acetate （MA） combined with a gonadotropin-releasing hormone analogue （GnRHa）， leuprorelin acetate microspheres sustained release for injection， after operation （MA group）， and the rest （16 patients） were given levonorgestrel-releasing intrauterine system （Mirena） combined with GnRHa after operation （Mirena group）. The patients were followed up for treatment outcome， cases of recurrence， and pregnancy outcome. ResultsAll patients were followed up for 18-52 months， with a mean follow-up time of 31.35±9.08 months. Of all the patients， 24 achieved a complete remission （CR） and 2 achieved a partial remission （PR）. Of the 24 patients with a CR， 2 recurred and 8 had a successful pregnancy via in vitro fertilization-embryo transfer （IVF-ET）. The CR rates of the MA and Mirena groups were 90.0% and 93.8%， respectively， with no significant difference between the two groups （P>0.05）; the recurrence rates of the MA and Mirena groups were 11.1% and 6.7%， respectively， with no significant difference between the two groups （P>0.05）; the pregnancy rates of the MA and Mirena groups were 33.3% and 33.3%， respectively， with no significant difference between the two groups （P>0.05）. But the incidence of adverse effects in the Mirena group was significantly lower than that in the MA group （18.7% vs 60.0%，P=0.046）. ConclusionHysteroscopic electroresection combined with medication has a relatively high CR rate and a relatively low recurrence rate in treating patients with focal early-stage endometrial carcinoma， and Mirena holds promise for clinical application because of fewer adverse effects than MA.

[KEY WORDS]endometrial neoplasms; hysteroscopy; drug therapy; treatment outcome

子宮內(nèi)膜癌為女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，平均發(fā)病年齡為60歲，但約有10%的病人為40歲以下的育齡女性[1]，其中約70%的病人尚未生育，渴望保留生育功能。子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是以全子宮及雙附件切除為基礎(chǔ)的分期手術(shù)，手術(shù)治愈率高，Ⅰ期病人的5年生存率可達(dá)96%[2-3]。但對(duì)有生育要求的年輕病人，子宮及附件切除手術(shù)即意味著生育力的喪失，其生活質(zhì)量和社會(huì)-心理狀態(tài)會(huì)受到嚴(yán)重影響。宮腔鏡電切術(shù)聯(lián)合藥物治療是目前局灶早期子宮內(nèi)膜癌保留生育治療的研究熱點(diǎn)[1]。本文回顧性分析我院婦科中心行宮腔鏡電切術(shù)聯(lián)合藥物治療的局灶早期子宮內(nèi)膜癌病人的臨床資料，探討其治療效果。

1資料與方法

1.1一般資料

2015年1月—2018年1月，我院婦科中心收治、自愿接受宮腔鏡電切術(shù)聯(lián)合藥物治療的局灶早期子宮內(nèi)膜癌病人26例，年齡為28～39歲，平均為（33.27±3.35）歲;體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（18.7～31.2）kg/m2，平均（23.8±3.7） kg/m2。其中23例無生育史，10例合并多囊卵巢綜合征（PCOS），5例合并肥胖癥（BMI≥28 kg/m2），5例合并不孕癥。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤40歲，有強(qiáng)烈的生育愿望;②宮腔鏡評(píng)估病變局灶（直徑≤2 cm）而非彌漫，且病理檢查為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌;③影像學(xué)檢查證實(shí)腫瘤局限在子宮內(nèi)膜，未侵及肌層及宮頸，且無子宮外轉(zhuǎn)移;④血清CA125正常;⑤免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)孕激素受體陽性;⑥無孕激素治療禁忌證;⑦簽署知情同意書，并有較好的隨訪條件。

1.2治療方法

所有病人均由同一術(shù)者行宮腔鏡下病灶切除手術(shù)，術(shù)后1周聯(lián)合孕激素為基礎(chǔ)的藥物治療。

1.2.1宮腔鏡下病灶切除術(shù)靜脈全身麻醉后使用6～11號(hào)擴(kuò)棒擴(kuò)張宮頸，置入奧林巴斯10 mm雙極宮腔鏡及5 mm電切環(huán)，膨?qū)m壓力<9.31 kPa，膨?qū)m流量為200～250 mL/min。手術(shù)分3步完成[4]：①切除外凸的病灶;②切除病灶鄰近4～5 mm子宮內(nèi)膜;③切除病灶以下3～4 mm淺肌層。隨機(jī)活檢背景內(nèi)膜，檢查無活動(dòng)性出血后撤出宮腔鏡。宮腔鏡病灶切除術(shù)前所見如圖1，治療后第1次宮腔鏡評(píng)估所見如圖2。

1.2.2藥物治療本文10例病人口服醋酸甲地孕酮（MA，160 mg/d）聯(lián)合醋酸亮丙瑞林緩釋微球（博恩諾康，3.75 mg皮下注射，每4周1次，共3次）治療，為MA組。16例宮腔放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（曼月樂）聯(lián)合博恩諾康（3.75 mg皮下注射，每4周1次，共3次）治療，為曼月樂組。

1.3隨訪及療效評(píng)估

隨訪截止日期為2019年6月30日，每治療3個(gè)月為1個(gè)療程，每療程結(jié)束后行經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查，評(píng)估子宮內(nèi)膜厚度及肌肉層侵犯情況;行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜活檢術(shù)及子宮內(nèi)膜病理檢查。

療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)如下。①完全緩解（CR）：無子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜樣腺癌病灶;腺體完全萎縮退化，間質(zhì)疏松水腫，甚至蛻膜樣變。②部分緩解（PR）：子宮內(nèi)膜腺體擁擠程度降低，但是乳頭、篩狀等結(jié)構(gòu)仍可存在;腺上皮的異型性減低。③疾病穩(wěn)定（SD）：與治療前病理檢查比較，癌組織無改變;或仍有明確殘余癌灶，癌灶內(nèi)子宮內(nèi)膜無退化和萎縮。④疾病進(jìn)展（PD）：治療期間病理升級(jí)為更高級(jí)別內(nèi)膜樣癌、非內(nèi)膜樣癌或出現(xiàn)進(jìn)展、轉(zhuǎn)移征象。⑤復(fù)發(fā)：CR后，標(biāo)本中再次出現(xiàn)治療前病灶（子宮內(nèi)膜非典型增生或子宮內(nèi)膜樣癌）。有生育要求者連續(xù)2次病理評(píng)估均為CR者轉(zhuǎn)入我院生殖中心助孕，連續(xù)2次病理評(píng)估仍無反應(yīng)者建議手術(shù)切除子宮。復(fù)發(fā)的病人可選擇再次保守治療或手術(shù)切除子宮。無生育要求的病人建議手術(shù)切除子宮;對(duì)于堅(jiān)決要求保留子宮的病人，在充分告知復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的前提下選擇長(zhǎng)期有效的預(yù)防措施并嚴(yán)密隨訪（初始治療的前2年每3個(gè)月隨訪1次，以后每6個(gè)月隨訪1次）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以±s表示，數(shù)據(jù)間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用Fisher精確檢驗(yàn);等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組療效比較

本文26例病人中24例獲得CR，獲得CR平均時(shí)間為（4.67±1.69）個(gè)月;2例治療12個(gè)月時(shí)仍為PR，選擇手術(shù)切除子宮。MA組10例中CR者9例（90.0%），PR者1例;曼月樂組CR者15例（93.8%），PR者1例，兩組比較，差異無顯著性（P>0.05）。MA組獲得CR時(shí)間為（5.11±1.27）月，與曼月樂組（4.40±1.88）月比較，差異無顯著性（P>0.05）。

2.2復(fù)發(fā)情況

本文24例獲得CR的病人中有2例復(fù)發(fā)，其中1例病人的BMI為28.5 kg/m2，屬于MA組，獲得CR后9個(gè)月復(fù)發(fā)，在知曉風(fēng)險(xiǎn)的前提下要求繼續(xù)行保守治療，予口服MA（160 mg/d）治療6個(gè)月后再次獲得CR，目前無瘤存活;1例病人的BMI為30.4 kg/m2，屬于曼月樂組，獲得CR后7個(gè)月復(fù)發(fā)，選擇手術(shù)切除子宮，目前無瘤存活。MA組的復(fù)發(fā)率（11.1%）與曼月樂組（6.7%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3妊娠結(jié)局

本文24例獲得CR的病人中有8例通過體外受精-胚胎移植（IVF-ET）成功妊娠，隨訪結(jié)束時(shí)，2例病人處于中孕狀態(tài);6例獲得活產(chǎn)兒的病人中有3例選擇手術(shù)切除子宮，3例選擇曼月樂維持治療，均無瘤存活。MA組的妊娠率（33.3%）與曼月樂組（33.3%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.000）。

2.4不良反應(yīng)

本文26例病人治療過程中均未發(fā)生血栓栓塞性疾病等嚴(yán)重不良反應(yīng)。MA組病人中有6例發(fā)生體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)，曼月樂組中有3例發(fā)生點(diǎn)滴陰道流血等不良反應(yīng)。曼月樂組的不良反應(yīng)發(fā)生率（18.7%）明顯低于MA組（60.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.046）。見表1。

3討論

3.1宮腔鏡聯(lián)合藥物治療的有效性

宮腔鏡直視下可全面評(píng)估病灶位置與范圍、兩側(cè)宮角及宮頸受累情況，高度選擇性地切除可疑病灶，減輕腫瘤負(fù)荷，從而提高后續(xù)孕激素治療的效果。另外，與傳統(tǒng)的分段診刮相比，宮腔鏡直視下的定點(diǎn)活檢可降低疾病的漏診率，減少正常子宮內(nèi)膜損傷，從而提高CR后的妊娠率。2019年《早期子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療專家共識(shí)》[1]推薦宮腔鏡直視下活檢獲取子宮內(nèi)膜標(biāo)本。宮腔鏡作為一種診療手段并不會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[5-6]，但術(shù)中應(yīng)盡量降低膨?qū)m壓力、縮短操作時(shí)間。

孕激素是子宮內(nèi)膜癌保守治療的基礎(chǔ)和首選藥物，通過抑制雌激素作用使子宮內(nèi)膜發(fā)生萎縮，還有使子宮內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化、抑制內(nèi)膜細(xì)胞有絲分裂、上調(diào)人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源（PTEN）蛋白以及下調(diào)蛋白激酶B（AKT）磷酸化等作用[7-10]?？诜髣┝吭屑に刂委熥訉m內(nèi)膜癌的CR率為70%～80%，達(dá)到CR的中位時(shí)間為6～9個(gè)月[11]。曼月樂是一種新型的功能節(jié)育器，每天恒定釋放20 μg的左炔諾孕酮至宮腔，具有孕激素直接作用于子宮內(nèi)膜而全身不良反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)，而且使用方便，沒有漏服、誤服現(xiàn)象，病人依從性高。本研究結(jié)果顯示，宮腔鏡聯(lián)合藥物治療子宮內(nèi)膜癌的CR率為92.3%，復(fù)發(fā)率為8.3%，治療后有較高的CR率及較低的復(fù)發(fā)率，與相關(guān)研究結(jié)果一致[12-13]。本研究結(jié)果還顯示，曼月樂與大劑量孕激素治療效果相似，但不良反應(yīng)發(fā)生率低。

3.2宮腔鏡聯(lián)合藥物治療的適應(yīng)證

本文研究病人納入標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)病變局灶（直徑≤2 cm）而非彌漫，如果病變彌漫，宮腔鏡下內(nèi)膜組織切除過多可能導(dǎo)致宮腔形態(tài)改變或?qū)m腔粘連等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，從而影響妊娠，也就違背了保留生育功能治療的初衷。腫瘤直徑>2 cm為影響子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的高危因素[2]，故本研究納入病人需滿足病變局灶且直徑≤2 cm。

分析國(guó)內(nèi)外指南，保留生育功能治療首先需評(píng)估子宮內(nèi)膜癌的分級(jí)與分期[1，14-19]。本研究納入標(biāo)準(zhǔn)為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌且局限于子宮內(nèi)膜的FIGO Ⅰ期病人。子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率與腫瘤分級(jí)和肌層浸潤(rùn)深度相關(guān)，Ⅰ期高分化時(shí)盆腔或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)為1%～5%，合并卵巢惡性腫瘤或轉(zhuǎn)移到卵巢的風(fēng)險(xiǎn)為1%[1]。

3.3宮腔鏡聯(lián)合藥物治療的妊娠結(jié)局

由于年輕子宮內(nèi)膜癌病人多合并肥胖、PCOS、不孕癥等影響自然妊娠的因素，且孕激素內(nèi)膜薄化作用及多次內(nèi)膜活檢可能損傷子宮內(nèi)膜、促排卵治療有誘導(dǎo)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，本研究獲得CR的病人建議使用輔助生殖技術(shù)助孕。本研究病人的妊娠率為33.3%，較國(guó)內(nèi)外宮腔鏡聯(lián)合藥物治療研究報(bào)道的妊娠率低[4，20-26]。分析可能原因：經(jīng)濟(jì)因素使一些病人對(duì)一次或多次IVF-ET望而卻步;子宮內(nèi)膜容受性低下導(dǎo)致無法移植或移植后生化妊娠。

綜上所述，宮腔鏡電切術(shù)聯(lián)合孕激素為基礎(chǔ)的藥物治療局灶早期子宮內(nèi)膜癌是有效的，獲得CR后通過輔助生殖技術(shù)可以完成生育，但促排卵過程中高雌/孕激素狀態(tài)對(duì)子宮內(nèi)膜癌的影響尚無定論，期待多中心大樣本的高質(zhì)量臨床研究明確。

[參考文獻(xiàn)]

[1]周蓉，鹿群，劉國(guó)莉，等. 早期子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療專家共識(shí)[J].? 中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志， 2019，20（4）：369-373.

[2]周琦，吳小華，劉繼紅，等. 子宮內(nèi)膜癌診斷與治療指南（第4版）[J].? ?中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志， 2018，34（8）：880-886.

[3]狄文，金明珠. 年輕子宮內(nèi)膜癌患者保留生育能力治療的思考[J].? 中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志， 2020，36（1）：29-31.

[4]MAZZON I， CORRADO G， MASCIULLO V， et al. Conservative surgical management of stage ⅠA endometrial carcinoma for fertility preservation[J].? Fertility and Sterility， 2010，93（4）：1286-1289.

[5]YANG B Y， XU Y H， ZHU Q， et al. Treatment efficiency of comprehensive hysteroscopic evaluation and lesion resection combined with progestin therapy in young women with endo-metrial atypical hyperplasia and endometrial cancer[J].? Gynecologic Oncology， 2019，153（1）：55-62.

[6]KYRGIOU M， CHATTERJEE J， LYUS R， et al. The role of cytology and other prognostic factors in endometrial cancer[J].? J Obstet Gynaecol： J Inst Obstet Gynaecol， 2013，33（7）：729-734.

[7]MINAGUCHI T， NAKAGAWA S， TAKAZAWA Y， et al. Combined phospho-Akt and PTEN expressions associated with post-treatment hysterectomy after conservative progestin the-rapy in complex atypical hyperplasia and stage Ⅰa，G1 adenocarcinoma of the endometrium[J].? Cancer Letters， 2007，248（1）：112-122.

[8]朱瑜苑，王剛. 左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)在子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療中的應(yīng)用[J].? 中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志， 2017，33（12）：1296-1299.

[9]李揚(yáng)志，謝梅青. 孕激素制劑分類及臨床應(yīng)用特點(diǎn)[J].? 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志， 2011，27（1）：5-8.

[10]PARK J Y， NAM J H. Progestins in the fertility-sparing treatment and retreatment of patients with primary and recurrent endometrial cancer[J].? Oncol， 2015，20（3）：270-278.

[11]陳曉軍，羅雪珍. 早期子宮內(nèi)膜癌保留生育力選擇與實(shí)施[J].? 中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志， 2019，35（6）：618-623.

[12]FALCONE F， LAURELLI G， LOSITO S， et al. Fertility preserving treatment with hysteroscopic resection followed by progestin therapy in young women with early endometrial cancer[J].? J Gynecol Oncol， 2017，28（1）：e2.

[13]GIAMPAOLINO P， DI SPIEZIO SARDO A， MOLLO A， et al. Hysteroscopic endometrial focal resection followed by levonorgestrel intrauterine device insertion as a fertility-sparing treatment of atypical endometrial hyperplasia and early endo-metrial cancer： a retrospective study[J].? Journal of Minimally Invasive Gynecology， 2019，26（4）：648-656.

[14]陳思敬，鄭瑩. 子宮內(nèi)膜癌保留生育功能指南解析[J]. 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志， 2019，35（12）：905-909.

[15]中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì). 婦科惡性腫瘤保留生育功能臨床診治指南[J].? 中華婦產(chǎn)科雜志， 2014（4）：243-248.

[16]謝玲玲，林榮春，林仲秋. 《2019 NCCN子宮腫瘤臨床實(shí)踐指南（第1版）》解讀[J].? 中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志， 2018，34（12）：1372-1377.

[17]SUNDAR S， BALEGA J， CROSBIE E， et al. BGCS uterine cancer guidelines： recommendations for practice[J].? Eur J Obstet Gynecol Reproductive Biol， 2017，213：71-97.

[18]LAWRENCE H. The American college of obstetricians and gynecologists supports access to womens health care[J].? Obstet Gynecol， 2015，125（6）：1282-1284.

[19]COLOMBO N， CREUTZBERG C， AMANT F， et al. ESMO-ESGO-ESTRO consensus conference on endometrial cancer：Diagnosis，treatment and follow-up[J].? Radiotherapy and Oncology， 2015，117（3）：559-581.

[20]劉思曼，蒙冰，蒙玉剛. 宮腔鏡電切術(shù)聯(lián)合曼月樂治療早期子宮內(nèi)膜癌保留生育功能療效的Meta分析[J].? 廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2019，36（6）：898-904.

[21]苑文賀，史惠蓉. 子宮內(nèi)膜復(fù)雜性不典型增生及早期子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能的預(yù)后分析[J].? 中國(guó)計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科， 2018，10（1）：23-27.

[22]俞玫君，劉巧英. 采用宮腔鏡電切術(shù)聯(lián)合孕激素對(duì)早期子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療患者5例觀察[J].? 中華腫瘤防治雜志， 2016，23（S2）：258-259.

[23]周勤英. 宮腔鏡電切術(shù)聯(lián)合孕激素對(duì)早期子宮內(nèi)膜癌患者生育功能的影響[J].? 長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2016，30（6）：455-457.

[24]楊斯鈉，劉翀，王寧. 早期子宮內(nèi)膜癌手術(shù)聯(lián)合孕激素保留患者生育功能探討[J].? 現(xiàn)代儀器與醫(yī)療， 2016，22（3）：86-88.

[25]鄧澤文，趙祎琪，曾璽，等. 宮腔鏡聯(lián)合孕激素治療年輕患者早期子宮內(nèi)膜癌的療效及預(yù)后分析[J].? 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志， 2017，33（5）：366-369.

[26]田燕妮，胡春艷，劉晨，等. 宮腔鏡手術(shù)聯(lián)合孕激素治療早期子宮內(nèi)膜癌的臨床分析[J].? 中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志， 2017，18（6）：545-547.

（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）