高 波，王璐璐，劉秋穎

球孢子菌病，又稱峽谷熱或“沙漠風(fēng)濕”，是一種地方流行病，主要流行于美國西南各洲及中美洲、南美洲部分地區(qū)。該病由人吸入球孢子菌引起肺部感染所致，嚴(yán)重者可播散，累及全身其他器官，即為播散性球孢子菌病，有一定致死性。普遍認(rèn)為，球孢子菌系域外病原菌，流行區(qū)外病例主要考慮為輸入性，我國球孢子菌病報(bào)道很少。近年來，國際交流日益頻繁，北上廣深等城市輸入性病例陸續(xù)見諸報(bào)道，且呈上升趨勢，但臨床工作者對該病的認(rèn)知程度普遍偏低，漏診、誤診誤治率高[1-4]。我院首診并全程跟蹤1例患者，初診結(jié)核，規(guī)范抗結(jié)核治療無效。后經(jīng)北京大學(xué)第一醫(yī)院(簡稱北大一院)感染科確診為播散性球孢子菌病，予抗真菌治療20個(gè)月，癥狀明顯改善。停藥22個(gè)月后，病情復(fù)發(fā)。再次給予24個(gè)月抗真菌治療后停藥，目前持續(xù)觀察中?，F(xiàn)將該病例臨床特點(diǎn)和診治過程進(jìn)行總結(jié)，旨在提高對球孢子菌病的認(rèn)識，為臨床診治提供借鑒。

1 病例報(bào)告

患者，女，30歲，2014年9月留學(xué)美國亞利桑那州，同年12月于美國出現(xiàn)咳嗽、低熱、頸部腫物，未予診治。3個(gè)月后回國，首診為結(jié)核，給予規(guī)范抗結(jié)核治療無效。2015年4月在北京大學(xué)第一醫(yī)院感染科確診為播散性球孢子菌病[5]，病變累及雙側(cè)頸部淋巴結(jié)、雙側(cè)腋下淋巴結(jié)、肺、右側(cè)舟骨、右側(cè)脛骨、右手肌肉。

1.1 確診后首次治療經(jīng)過 收住北大一院感染科后給予伊曲康唑300 mg，靜脈滴入，2次/d，10 d后加用兩性霉素B脂質(zhì)體治療(4.5 mg/d起始，逐日加量，第14天達(dá)150 mg/d維持，第52天改為100 mg/d，持續(xù)11 d后停藥)。出院后改為伊曲康唑0.2 g，口服，2次/d，持續(xù)治療。出院后患者體溫?zé)o反復(fù)，咳嗽咳痰消失，頸部炎性破潰愈合，無紅腫及滲出，頸部及腋窩淋巴結(jié)未觸及腫大，右手腕、右下肢無疼痛，原有結(jié)節(jié)消失。每月復(fù)查血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、CRP、肝腎功能及自身抗體譜，均在正常范圍；每2個(gè)月復(fù)查肺CT及右下肢MRI、右手MRI，均提示未見異常。

1.2 首次治療小結(jié) 初始給予靜脈抗真菌治療2個(gè)月，繼之以口服抗真菌藥18個(gè)月，共給予抗真菌治療20個(gè)月。根據(jù)國外文獻(xiàn)[6]經(jīng)驗(yàn)、2016年美國感染學(xué)會《球孢子菌治療指南》[7]和國內(nèi)《孢子絲菌病診療指南》[8]，患者此次治療符合足劑量、足療程和規(guī)范有效的治療要求。

1.3 癥狀復(fù)發(fā) 停藥22個(gè)月后，患者雙側(cè)頸部原有病灶出現(xiàn)癢痛，局部皮膚發(fā)紅、腫脹，腫物呈進(jìn)行性增大，伴低熱，立即復(fù)診。查體：體溫36.8 ℃，雙側(cè)頸部原愈合瘢痕處可觸及腫物，約2 cm×1 cm，表面紅腫，無破潰。血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、CRP、肝腎功能及自身抗體譜未見明顯異常；肺CT及右下肢MRI、右手MRI未見明顯異常。超聲檢查提示：頸部兩側(cè)原有病灶下淋巴結(jié)腫大，形態(tài)規(guī)則，L/S≥2，淋巴結(jié)皮質(zhì)回聲減低，淋巴門增強(qiáng)增寬，回聲清晰，CDFI血流呈放射狀分布，血流信號增多，RI≥0.6(圖1A)。結(jié)合病史、體征及輔助檢查，考慮為球孢子菌病復(fù)發(fā)，局限于頸部淋巴結(jié)原發(fā)病灶。

1.4 復(fù)發(fā)后再治療 給予伊曲康唑0.2 g，口服，2次/d，10 d后，病灶處瘢痕發(fā)癢緩解、紅腫明顯消退。超聲復(fù)查提示：頸部兩側(cè)原有病灶下淋巴結(jié)較前明顯縮小，CDFI血流信號明顯減少(圖1B)。治療1個(gè)月后，再次復(fù)查超聲提示：頸部兩側(cè)原有病灶下淋巴結(jié)較前進(jìn)一步縮小，CDFI血流信號較前減少(圖1C)。連續(xù)動(dòng)態(tài)B超觀察，顯示本例抗真菌治療有效，活躍的淋巴結(jié)炎病灶迅速得到控制。囑患者堅(jiān)持伊曲康唑治療(0.2 g，口服，2次/d)，每2個(gè)月復(fù)查B超、血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、CRP、肝腎功能及自身抗體譜。經(jīng)連續(xù)復(fù)查，均未見明顯異常，持續(xù)治療24個(gè)月后囑患者停藥，停藥至今，患者無不適。

1.5 再治療小結(jié) 伊曲康唑0.2 g，口服，2次/d，治療持續(xù)24個(gè)月有效。

圖1 播散性球孢子菌病患者復(fù)發(fā)再治療頸部淋巴結(jié)B超表現(xiàn)(30歲，女性)

2 討 論

球孢子菌病是由球孢子菌感染所致的一種真菌性疾病，屬地方流行病，主要見于美國、墨西哥等美洲國家，美國CDC回顧性分析顯示，美國每年約萬余人感染，2017年報(bào)道病例1.43萬[9]。作為一種地方流行病，疫區(qū)外球孢子菌病報(bào)道并不多見，一般為輸入性，但隨著全球化的發(fā)展，地球環(huán)境不斷變遷，國際交往日益增多，世界各地都出現(xiàn)了輸入性病例和散發(fā)病例的報(bào)道[10]。目前，我國本土源性感染尚無直接證據(jù)，診斷證據(jù)充分的輸入性病例共15例，近10年報(bào)道10例，主要分布在北京、香港、上海等經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，多有疫區(qū)旅行史[11，12]。

由于患者免疫狀態(tài)和吸入的孢子數(shù)量不同，該病臨床表現(xiàn)差異大，加之臨床認(rèn)知普遍不足，易出現(xiàn)漏診及誤診誤治，診斷中位時(shí)間長，多為3個(gè)月，最長甚至達(dá)3年余[4，13]。確診球孢子菌病的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)主要包括球孢子菌培養(yǎng)陽性、組織病理見球囊和孢子、免疫學(xué)方法和PCR，但球孢子菌培養(yǎng)困難，免疫檢測實(shí)驗(yàn)條件要求高，我國主要依靠組織病理進(jìn)行診斷[14]。球孢子菌病一般為良性，多局限為原發(fā)性肺或皮膚感染，癥狀輕、病程短，有自愈性。但部分患者感染可播散至腦膜、腦、骨骼、關(guān)節(jié)及全身淋巴結(jié)等器官和組織，嚴(yán)重者可致死。這部分患者用藥療程長、停藥后易復(fù)發(fā)，有的甚至需要終身治療[7，15]。對此，美國感染病學(xué)會IDSA制定了《球孢子菌治療指南》，針對不同臨床表現(xiàn)和不同病例特點(diǎn)，給出不同的治療策略。倡導(dǎo)結(jié)合患者實(shí)際情況，實(shí)施個(gè)體化治療。從藥物選擇上看，治療該病的首選藥物為唑類抗真菌藥物(氟康唑、伊曲康唑等)，唑類藥物療效不佳或唑類藥物不耐受時(shí)，可提高劑量或改換為兩性霉素B治療，病情控制后再改為唑類治療[7]。

本例為播散性球孢子菌病，通過分析診斷及治療過程，總結(jié)以下經(jīng)驗(yàn)：(1)本病例最早被誤診為肺結(jié)核和淋巴結(jié)核，給予抗結(jié)核治療無效，主要因?yàn)樵\治醫(yī)師對本病十分陌生，缺乏相應(yīng)的診斷意識和思維?；颊哂忻鞔_的亞利桑那洲留學(xué)和暴露史，有典型的低熱、咳嗽、頸部腫物癥狀，組織病理學(xué)提示多個(gè)球囊結(jié)構(gòu)，這些線索足以提醒我們對該病有所警惕和考慮。顯然，在全球化快速推進(jìn)的今天，地方流行病已經(jīng)跨越了疫區(qū)的界限，臨床醫(yī)師必須構(gòu)建相應(yīng)疾病的敏感意識和科學(xué)診斷思維。(2)本病例呈播散特征，病變累及淋巴結(jié)、肺、右側(cè)舟骨、右側(cè)脛骨、右手肌肉，首次抗真菌治療持續(xù)20個(gè)月，停藥22個(gè)月后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后再次給予24個(gè)月長療程治療，病情暫得以控制，是否仍有復(fù)發(fā)，尚待觀察。因此，播散性球孢子菌病的患者在治療后，觀察和隨訪非常重要，一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)，需要盡早給予足量、長程的再治療。(3)本病例首次治療停藥22個(gè)月后，出現(xiàn)復(fù)發(fā)，主要表現(xiàn)為淋巴結(jié)反應(yīng)性、增生性腫大，經(jīng)再治療后癥狀緩解，淋巴結(jié)病變也相應(yīng)改善，提示淋巴結(jié)變化對病情變化有一定的指示價(jià)值。因此，利用超聲檢查便捷、無創(chuàng)、價(jià)廉特點(diǎn)，對病灶淋巴結(jié)實(shí)施連續(xù)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測和評估，以觀察抗真菌治療的效果，指導(dǎo)臨床。

總之，隨著中國人出國留學(xué)和到國外旅游、工作日益增多，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對球孢子菌病的認(rèn)識，了解、掌握該病的診治策略，善于結(jié)合病例特征，確定最佳個(gè)體化治療方案，注重跟進(jìn)觀察隨訪，在避免漏診、減少誤診誤治的基礎(chǔ)上，爭取治愈效果。