談曉牧，劉建國，安 利，解 銳，張鳳群，黃 鑫

急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)臨床表現(xiàn)無特異性，也缺乏可作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)的輔助檢查，除國外兒童ADEM外[1]，國內(nèi)外尚缺乏成年人ADEM診斷標(biāo)準(zhǔn)，特別是對老年人群ADEM關(guān)注較少。近年來，本課題組在臨床發(fā)現(xiàn)，與非老年ADEM相比，老年ADEM有其自身特點，易誤診，而國內(nèi)外文獻對此僅為少量個例報道。隨著社會老齡化趨勢加劇，有必要對老年ADEM特點進行研究。本研究對老年ADEM患者的臨床、實驗室指標(biāo)及影像學(xué)資料進行總結(jié)，以指導(dǎo)臨床診治。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013-03至2019-01解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科老年ADEM住院患者15例，男6例，女9例，年齡60～77歲，平均(64.80±4.33)歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲。ADEM診斷參考國際兒童多發(fā)性硬化學(xué)會2013年診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，由3名擅長神經(jīng)免疫疾病的副高以上職稱專家根據(jù)臨床、影像學(xué)、實驗室指標(biāo)或腦活檢病理結(jié)果，共同把關(guān)，最終統(tǒng)一意見，做出ADEM診斷。排除視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、橋本腦病、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、神經(jīng)結(jié)節(jié)病、線粒體腦病、結(jié)締組織病、顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓等疾病診斷，并激素、免疫球蛋白治療有效或者腦活檢病理確診，所有病例均經(jīng)半年以上隨訪。對患者不同階段以擴展殘疾狀態(tài)量表(expanded disability status scale, EDSS)進行評分。

1.2 影像學(xué)檢查 磁共振(Magnatic Resonance Imaging，MR)影像學(xué)檢查均由場強3.0T磁共振儀完成，增強掃描采用T1WI自旋回波序列和靜脈注射0.1 mmol/kg釓噴替酸葡甲胺的方法。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn) 急性起病5例，亞急性起病10例。合并前驅(qū)誘因2例：上呼吸道感染1例，疫苗接種1例；首發(fā)癥狀：頭痛與偏癱各4例(包括單肢癱1例)，截癱2例，不自主運動(單側(cè)面部抽動)、復(fù)視、嗜睡、腰腹痛(根性癥狀)、視物障礙各1例。主要臨床癥候包括：肢體無力(其中，首發(fā)癥狀偏癱2例、單癱1例進展為截癱)與排尿困難各12例，發(fā)熱11例，意識障礙8例，頭痛6例，頭暈5例，精神障礙與吞咽困難各4例，復(fù)視、認知障礙與根性癥狀各3例，瞼下垂、呃逆/嘔吐、中樞性低通氣與面癱各2例，視力下降、心律不齊、不自主運動與感覺障礙各1例。具體見表1。

表1 老年急性播散性腦脊髓炎15例患者主要臨床癥狀

2.2 磁共振檢查 13例頭顱MR平掃檢查可見病灶：頂葉12例,額葉和腦室旁各11例，基底節(jié)10例，腦干9例，枕葉病變7例，顳葉和丘腦各6例，小腦5例，胼胝體4例；其中10例頭顱MR增強檢查有強化表現(xiàn)，并2例伴假瘤樣病灶(圖1)、1例伴有腦膜強化(圖1C)，除2例頭顱MR未見顯著異常的，其余13例均為雙側(cè)病變。 7例脊髓MR檢查可見脊髓病灶(其中連續(xù)性病灶2例，非連續(xù)性病灶5例)，累及頸段6例、胸段5例、腰骶段1例，其中2例脊髓MR增強檢查可見病灶斑片或線條樣強化(圖2)。

圖1 老年急性播散性腦脊髓炎2例伴假瘤樣病灶患者MRI表現(xiàn)

圖2 老年急性播散性腦脊髓炎2例脊髓T1WI增強掃描示強化表現(xiàn)患者影像

2.3 其他輔助檢查 腦脊液壓力90～235 mm H2O，平均(169.67±36.52)mm H2O，4例升高；腦脊液白細胞計數(shù)0～212個/mm3，中位數(shù)10(5～30)個/mm3，7例升高(白細胞計數(shù)>10個/mm3)；腦脊液蛋白0.341～8.991 g/L，中位數(shù)1.108(0.910～2.165)g/L，14例升高；10例24 h鞘內(nèi)IgG合成率升高；腦脊液寡克隆區(qū)帶(OB)檢查，1例陽性(9號病例)；腦脊液MBP檢查，5例升高；5例行血清AQP4抗體檢測，均陰性；4例行血清MOG抗體檢測， 1例陽性(14號病例)。腦電圖(Electroencephalogram，EEG) 7/8例中重度異常(表示8例做了腦電圖，其中7例中重度異常，以下類同)；視覺誘發(fā)電位(visual evoked potential，VEP)異常5/9例，體感誘發(fā)電位(somatosensory evoked potential，SEP)異常14/14例，腦干聽覺誘發(fā)電位(brainstem auditory evoked potential，BAEP)異常5/7例； 神經(jīng)傳導(dǎo)速度(nerve conductive velocity，NCV)7/9例異常；1例腦活檢確診(圖3)。

圖3 急性播散性腦脊髓炎患者(患者11)腦組織活檢

2.4 治療、隨訪及預(yù)后 所有患者均予甲強龍沖擊治療，其中2例進行2次治療，6例同時應(yīng)用了免疫球蛋白，2例應(yīng)用了環(huán)磷酰胺，1例應(yīng)用了硫唑嘌呤。經(jīng)治療大多患者癥狀緩解或部分緩解，影像復(fù)查有好轉(zhuǎn)(圖4)?；颊叱霈F(xiàn)首發(fā)癥狀至接受免疫治療間隔時間為5～92 d，平均(45.33±33.22)d。治療前EDSS評分5～8分，中位數(shù)8分(6～8)，隨訪末EDSS評分0～10分，中位數(shù)3分(1～8)。

參考文獻[2]對臨床康復(fù)評價標(biāo)準(zhǔn)進行預(yù)后評估，完全康復(fù)(EDSS=0分)2例，輕中度神經(jīng)功能障礙(EDSS=1分)5例，中重度神經(jīng)功能障礙(EDSS≥2分)5例。1例住院期間死亡，直接死因為心跳驟停。隨訪14例患者，隨訪期9～19個月，平均(13.80±3.28)個月；隨訪期間2例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時間分別為15個月和6個月，甲強龍沖擊治療后均部分緩解，且頭顱MR新發(fā)病灶均位于原位，診斷為多時相型ADEM；2例在隨訪期間死亡，直接死因為嚴(yán)重后遺癥導(dǎo)致的并發(fā)癥；2例隨訪中診斷股骨頭壞死。

圖4 急性播散性腦脊髓炎患者治療前后頭顱與胸髓MRI比較

3 討 論

ADEM 為一種廣泛累及腦脊髓白質(zhì)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，以兒童和中青年相對多見，因老年人群ADEM較為少見，且與兒童與中青年相比，臨床特點也有所差異，易誤診。

研究表明，多數(shù)ADEM患者存在前驅(qū)誘因，除病毒感染和疫苗接種以外[3, 4]，其他因素還包括寄生蟲細菌感染、蛇蟲叮咬、器官移植等。本組老年ADEM中，前驅(qū)誘因較少，僅上呼吸道感染前驅(qū)病史1例，疫苗接種史1例。文獻[5]報道也有部分患者沒有確切前驅(qū)誘因，成人更是如此。本研究中有13例沒有發(fā)現(xiàn)確切前驅(qū)病史，這也符合前述文獻[5]報道，但前驅(qū)病史僅13.3%，明顯低于文獻[2, 6, 7] 對非老年人群的報道，提示老年ADEM患者前驅(qū)病史構(gòu)成比低于非老年人群，可能與老年人自身免疫特點及疫苗接種較少等因素相關(guān)，因缺乏前驅(qū)病史，臨床發(fā)病欠典型，而更易誤診，此點可能恰為老年ADEM的特點。

本研究中老年ADEM多以亞急性(10/15)起病，首發(fā)癥狀至ADEM免疫治療開始時間為5～92 d，平均(45.33±33.22)d。Sundar等[8]對29例13～55歲的ADEM患者的臨床研究中，首發(fā)癥狀至治療開始時間平均16.17 d，有別于兒童或者中青年ADEM的急性起病[9]，提示老年ADEM患者起病可能比兒童與中青年為慢。另外研究證實，老年人群的免疫功能顯著弱于年輕人，老年人群合并糖尿病、高血壓等慢性內(nèi)科疾病比例高，也與其機體免疫功能/狀態(tài)相關(guān)[10, 11]。因此，推測老年和非老年ADEM起病速度的差異可能與不同年齡段患者的軀體免疫狀態(tài)不同有關(guān)，但這方面的結(jié)論還需要臨床對照研究進一步驗證，具體機制也有待深入探索。

老年ADEM首發(fā)癥狀中，腦病癥狀(意識障礙、精神障礙和認知障礙)相對少見，本研究中僅1例以嗜睡首發(fā)，其他起病均不典型，而是在發(fā)病過程中逐漸出現(xiàn)腦病癥狀，故對于老年ADEM早期診斷難度相對較大。如3號患者，以右側(cè)面部抽搐起病，曾被誤診為面肌痙攣，后患者癥狀加重至出現(xiàn)精神障礙和混合性失語，方被重視，并行詳細輔助檢查后確診，該例患者起病方式較為獨特。2010年，Har-Gil等[12]報道了1例痙攣性斜頸起病的ADEM，與基底節(jié)受累及小腦受累相關(guān)；8號病例，以復(fù)視起病，首發(fā)癥狀持續(xù)了近1個月，當(dāng)?shù)匾詥紊窠?jīng)病治療，直至出現(xiàn)面癱、胸段感覺平面等脊髓受累癥候，才進一步完善脊髓MRI等相關(guān)檢查，診斷ADEM，以復(fù)視為首發(fā)癥狀的ADEM也有個案報道[13]。5號病例，以“右眼視力下降”首發(fā)，最初表現(xiàn)為右眼黑蒙，首診按短暫性腦缺血發(fā)作予相應(yīng)診治，視力障礙進行性加重，轉(zhuǎn)為持續(xù)性，數(shù)天后患者逐漸出現(xiàn)雙下肢無力，行MR等檢查，診斷ADEM，故以黑蒙起病的ADEM臨床中要注意鑒別[14]，以上病例均以非典型癥候首發(fā)。7號、11號、13號及15號病例，均以偏癱或者單癱為首發(fā)癥狀，就老年患者而言，急性起病的局灶定位癥狀，容易首先考慮腦血管病，臨床應(yīng)注意觀察病情變化，特別是對于感覺平面、括約肌功能的細致檢診尤為重要，頭顱MRI應(yīng)及早完善。

本研究中，病程中出現(xiàn)腦病特征多達有10例(66.7%)，構(gòu)成比顯著高于文獻[8, 15]報道的非老年ADEM患者及相對年輕的ADEM患者腦病癥狀構(gòu)成比(分別為24.1%和19%)，接近兒童ADEM患者腦病癥狀構(gòu)成比報道(45%～74%)，可能為老年ADEM有別于年輕患者的臨床特點。

頭顱MR檢查對于ADEM診斷有重要價值，病灶多發(fā)或單發(fā)，小灶樣或大片樣，可發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)任何部位，腦膜也可受累，病灶通常邊界清晰，個別也可呈云霧狀邊界欠清，病灶可部分強化，也可不強化[16-20]。此方面，本研究老年ADEM與以往報道的兒童及中青年ADEM的頭顱MRI影像特點并無顯著差別，但本研究中部分病灶(10號和11號病例)影像呈假瘤樣，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)瘤樣炎性脫髓鞘病相疊加，2020年國外文獻[21]也有類似報道，病灶具有一定占位效應(yīng)，DWI高信號，呈血管源性水腫表現(xiàn)，因發(fā)生于老年人群，更易與腦膠質(zhì)瘤或轉(zhuǎn)移瘤等相混淆，必要時及時活檢病理檢查，本組11號病例臨床不除外腦腫瘤而行腦活檢。

ADEM脊髓MR多表現(xiàn)為受累節(jié)段長短不一的病灶[18, 22]，灰質(zhì)白質(zhì)均可累及，甚至還可累及神經(jīng)根、馬尾[23]。本研究中，3例具有胸腹腰背痛、雙下肢疼痛等根性癥候，與之一致，但影像學(xué)尚未見馬尾/神經(jīng)根強化。需要指出頭顱與脊髓MR異常不是診斷ADEM的必須條件，部分患者MR影像是正常的，甚至嚴(yán)重的ADEM患者可以不出現(xiàn)頭顱MR異常表現(xiàn)，在本研究中4號和9號病例MR影像并未見顯著異常，但根據(jù)其臨床癥候和電生理檢查，并除外其他疾病仍可診斷ADEM。

本研究中，腦脊液常規(guī)和生化檢查結(jié)果與非老年人群ADEM研究的文獻[24]報道基本一致，24 h鞘內(nèi)IgG合成率、腦脊液MBP水平、AQP4抗體檢測結(jié)果也與文獻[18, 25-27]報道相近；而關(guān)于MOG抗體，有學(xué)者認為在ADEM患者中較多見[28]，但當(dāng)前文獻[2, 29]報道的陽性率波動范圍較大，成人3%左右，兒童33%～66%，且與預(yù)后有相關(guān)性[28, 29]。本研究中，僅1例血清MOG抗體陽性，表明老年ADEM患者也可出現(xiàn)MOG抗體，但因樣本例數(shù)過少，陽性率25%(1/4)代表性欠佳。本研究中，患者腦脊液OB陽性率6.7%，明顯低于既往對于非老年ADEM患者的研究結(jié)果16%～65%的陽性率[6, 18, 24]，表明老年ADEM患者鞘內(nèi)特異性免疫球蛋白合成可能相對較少，但因樣本例數(shù)偏少，結(jié)論還需要進一步研究來證實。

EEG和誘發(fā)電位可以用于了解腦功能狀態(tài)和輔助發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變[30-32]，本研究EEG檢查結(jié)果與先前非老年ADEM患者研究結(jié)果基本一致或類似，證明EEG對老年ADEM患者腦功能異常的檢出率與非老年患者沒有明顯區(qū)別。而本研究中所有誘發(fā)電位檢查患者均存在至少一項誘發(fā)電位結(jié)果異常，其中包括頭顱MR影像正常的2例患者，表明誘發(fā)電位檢查在老年ADEM患者有助于發(fā)現(xiàn)影像學(xué)正常的ADEM患者潛在的腦損害。

研究表明，ADEM患者還可伴周圍神經(jīng)損害[33, 34]，本研究中NCV異?；颊咧杏?例有糖尿病史，作為對周圍神經(jīng)病病因分析的混雜因素，予以剔除，其余4例EMG異?；颊呶窗l(fā)現(xiàn)其他可能導(dǎo)致周圍神經(jīng)損害的因素，但異常率仍然高達66.7%(4/6)，明顯高于兒童和中青年ADEM患者14%和25%的周圍神經(jīng)損害發(fā)生率[35, 36]。Marchioni等[37]發(fā)現(xiàn)，伴周圍神經(jīng)損害的患者年齡偏大，平均60歲左右，此趨勢與本研究基本一致，故周圍神經(jīng)損害發(fā)生率較多見可能也是老年ADEM的臨床特點之一，推測其原因可能與老年患者營養(yǎng)等狀況下降有關(guān)，具體機制待進一步研究。

糖皮質(zhì)激素沖擊治療仍是ADEM患者的一線治療方法，免疫球蛋白也常與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用[38]，對于療效不好的也可應(yīng)用環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤[22, 39]。本研究中15例應(yīng)用上述免疫治療后，雖多有效，但總體而言，預(yù)后欠佳，遺留中重度神經(jīng)功能障礙或死亡者8例，較非老年ADEM預(yù)后為差。結(jié)合文獻[33,40]分析原因可能如下：老年ADEM周圍神經(jīng)損害發(fā)生率較高，合并慢性內(nèi)科疾病較多，組織修復(fù)能力差，另外，本研究中老年ADEM患者因其臨床癥候不典型，易延誤診斷。此外，本研究中2例患者使用激素后出現(xiàn)股骨頭壞死，臨床除補充鈣質(zhì)、維生素D及減少關(guān)節(jié)負重等措施外，應(yīng)盡可能減少糖皮質(zhì)激素用量。

總之，本研究結(jié)果表明，與非老年人ADEM相比，老年組患者臨床與預(yù)后存在諸多差異，特別是對于以不自主運動、復(fù)視、面神經(jīng)麻痹、黑蒙、偏癱等非典型癥候起病時，應(yīng)注意細致查體、病情觀察及影像等輔助檢查的完善，避免先入為主考慮問題，簡單按腦血管疾病處理，以免漏診與誤診。在治療方面，鑒于老年人群合并內(nèi)科疾病較多，且普遍存在骨質(zhì)疏松或糖耐量異常，對于激素使用劑量及療程應(yīng)注意謹慎把握，合并周圍神經(jīng)損害的老年ADEM可能提示預(yù)后不良[37]，臨床應(yīng)加以注意。