張 梅 張 彤 應(yīng)長江 李 偉

Graves病(Graves disease，GD)是一種自身免疫性甲狀腺疾病，常累及心血管、肝臟等多系統(tǒng)器官損害，其中，合并血液系統(tǒng)損害較為常見，主要表現(xiàn)為白細胞計數(shù)或中性粒細胞減少[1]?？辜谞钕偎幬?antithyroid drugs，ATD)是我國GD治療的首選，其不良反應(yīng)之一是粒細胞缺乏癥(外周血中性粒細胞絕對計數(shù)<0.5×109/L)，發(fā)生率約為0.2%～0.5%[2,3]。2007年版《中國甲狀腺疾病指南》中指出，若外周血中性粒細胞計數(shù)<1.5×109/L，應(yīng)立即停用ATD[4]。中性粒細胞減少癥起病往往比較隱匿，部分患者臨床上沒有特殊的癥狀，除實驗室檢查外，難以從癥狀上早期察覺。一旦進展至粒細胞缺乏癥，如沒有給予及時治療，可誘發(fā)嚴重感染、甲狀腺功能亢進危象、感染性休克等，嚴重威脅患者的生命安全[5,6]。因此，探討GD患者發(fā)生中性粒細胞減少癥的相關(guān)因素，有助于提前預(yù)測、早期識別高危人群，通過及時干預(yù)此類人群的危險因素，防治病情進展，改善患者預(yù)后。

目前國內(nèi)外關(guān)于初診GD患者合并中性粒細胞減少的研究較多，但存在研究參數(shù)少且不一致、研究的樣本量少、統(tǒng)計分析僅采用單變量分析方法等問題。本研究通過分析近7年來于筆者醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的294例初診GD患者，納入可能的相關(guān)因素，充分分析初診GD患者合并中性粒細胞減少癥的獨立影響因素，為臨床醫(yī)生早期識別高危人群并及時進行干預(yù)提供理論依據(jù)。

對象與方法

1.研究對象及分組：收集2011 年1月～2018 年11月筆者醫(yī)院住院新診斷為Graves病的患者294例，其中，男性102例，女性192例，患者年齡10～79歲，平均年齡為44.24±15.37歲。根據(jù)患者是否合并中性粒細胞減少分為單純GD組(n=179)和GD合并中性粒細胞減少組(n=115)。根據(jù)性別分為男性組(n=102)和女性組(n=192)。

2.入組及排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)初診Graves病的納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2007年版《中國甲狀腺疾病診治指南》中制定的Graves病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②未服用過任何抗甲狀腺藥物；③未進行過甲狀腺疾病的手術(shù)治療；④未接受過放射性131I治療。(2)GD合并中性粒細胞減少的納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述初診Graves病的納入標(biāo)準(zhǔn)；②診斷Graves病時同時滿足中性粒細胞減少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：外周血中性粒細胞(neutrophile granulocyte，GR)計數(shù)<2.0×109/L。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺超聲檢查提示甲狀腺腺瘤、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、橋本甲狀腺炎、亞急性甲狀腺炎等不符合Graves病甲狀腺超聲表現(xiàn)的病例；②合并其他可以導(dǎo)致白細胞計數(shù)或中性粒細胞減少的疾??；③服用過任何說明書或文獻報道過可導(dǎo)致白細胞或中性粒細胞異常的藥物；④有化學(xué)毒物、電離輻射接觸史；⑤急性感染引起的白細胞或中性粒細胞異常；⑥既往有明確的糖尿病或其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病病史；⑦近6個月服用過降脂藥物。

3.指標(biāo)收集：收集所有入組患者的性別、年齡，實驗室指標(biāo)包括游離三碘甲狀原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)；空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)；低密度脂蛋白(LDL)等。

結(jié) 果

1.單純GD組與GD合并粒細胞減少組各項指標(biāo)比較：與單純GD組比較，GD合并粒細胞減少組女性所占比例升高(76.52% vs 58.10%，χ2=10.487，P=0.001)，F(xiàn)T3、FT4、TgAb、TPOAb及TRAb水平均升高，TC、TG、LDL水平降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 單純GD組與GD合并粒細胞減少組各項指標(biāo)比較

2.不同性別GD患者各項指標(biāo)比較：與男性組比較，女性組合并中性粒細胞減少癥所占比例更高(45.83% vs 26.47%，χ2=10.487，P=0.001)；與男性組比較，女性組WBC、GR計數(shù)降低，F(xiàn)T3、FT4、TgAb、TRAb及HDL水平升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；男性、女性兩組患者的年齡、TSH、TPOAb、FPG、TC、TG、LDL比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 不同性別GD患者各臨床指標(biāo)比較

3.初診GD患者合并中性粒細胞減少癥的危險因素分析：以是否發(fā)生中性粒細胞減少為因變量，以患者的性別、年齡、FT3、FT4、TgAb、TRAb、TPOAb、FPG、TC、TG、HDL、LDL為自變量，行單因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，女性、FT3、FT4、TRAb為初診GD患者合并中性粒細胞減少癥的危險因素(OR>1，P<0.05)，TC、TG、LDL則為初診GD患者合并中性粒細胞減少癥的保護因素(OR<1，P<0.05，表3)。將以上單因素Logistic回歸分析有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)篩選出來納入多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，女性、FT4、TRAb是初診GD患者發(fā)生中性粒細胞減少癥的獨立危險因素(OR>1，P<0.05，表4)。

表3 初診GD合并中性粒細胞減少癥的單因素Logistic回歸分析

表4 初診GD合并中性粒細胞減少癥的多因素Logistic回歸分析

討 論

既往多項研究表明，甲狀腺激素水平與GR計數(shù)呈負相關(guān)[7,8]。本研究中高水平的FT4與初診GD患者中性粒細胞減少癥風(fēng)險的增加獨立相關(guān)。Aggarwal等[9]的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，單純給予ATD治療可以糾正新診斷GD患者輕中度的中性粒細胞減少，這與甲狀腺激素濃度降低有關(guān)。此外，一項動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的甲狀腺激素促使家兔體內(nèi)的中性粒細胞向血管邊緣池聚集，影響粒細胞的分布，從而導(dǎo)致外周血循環(huán)中性粒細胞減少，但尚未闡明具體機制[10]。

筆者的研究表明，TRAb是影響初診GD患者發(fā)生中性粒細胞減少癥的獨立危險因素，與何珂等[11]報道結(jié)果一致。之前也有研究表明，在GD所致的中性粒細胞減少癥患者中，中性粒細胞與TRAb呈負相關(guān)，但這些研究并沒有控制混雜因素進行深入探討[8,12]。目前關(guān)于高水平的TRAb引起中性粒細胞減少癥發(fā)生的機制尚不清楚。有研究認為TRAb與TSHR的親和力和作用時間均強于TSH，TSHR除表達于甲狀腺濾泡細胞表面之外，還廣泛存在于如胚胎干細胞、外周血細胞、骨骼等多種甲狀腺之外的細胞和組織上[13,14]。TRAb可能通過持續(xù)刺激中性粒細胞的TSHR誘發(fā)免疫損傷，從而導(dǎo)致中性粒細胞減少[11]。

GD是一種自身免疫性甲狀腺疾病，與大部分自身免疫性疾病的臨床特點一樣，女性發(fā)生率明顯高于男性[15]。本研究結(jié)果顯示，女性是GD患者合并中性粒細胞減少癥的獨立危險因素。但性別是否會影響初發(fā)GD患者中性粒細胞減少癥的發(fā)生，目前的研究仍未達成共識，筆者認為原因可能與研究選取的地區(qū)、人種以及樣本量不同有關(guān)。

國內(nèi)外研究表明,GD存在明顯的性別差異。Magri等[16]將294例新診斷為GD的患者按性別分組進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，男性、女性兩組患者在發(fā)病年齡、FT3、FT4及TRAb水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。姬文娜等[17]對727例GD患者研究發(fā)現(xiàn)，女性組FT4、TRAb水平更高，而FT3、TGAb及TPOAb水平在男性、女性兩組間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究為觀察不同性別GD患者臨床指標(biāo)的差異，進一步將男性、女性分組進行研究，結(jié)果顯示，與男性組比較，女性組FT3、FT4、TRAb、TgAb水平升高，與既往部分研究結(jié)果一致。GD患者血清FT4、TRAb與中性粒細胞減少癥的發(fā)生密切相關(guān)，F(xiàn)T4、TRAb水平越高，合并中性粒細胞減少癥的風(fēng)險越大，而本研究女性組GD患者甲狀腺激素、TRAb水平明顯高于男性組，這在一定程度上解釋了為何女性GD患者更易合并中性粒細胞減少癥。

此外，本研究存在一定的局限性，雖然精心選取筆者醫(yī)院新診斷、未經(jīng)ATD治療的GD患者作為研究對象，并對可以引起中性粒細胞異常的疾病的患者予以排除，然而，相應(yīng)的檢測或檢查并無法完全地排除這些患者。本研究為單中心病例對照研究，研究對象均為住院患者，存在一定的選擇偏倚。因此，本實驗結(jié)果仍需多中心、大樣本的前瞻性研究加以驗證。

綜上所述，女性、FT4、TRAb是影響初診GD患者發(fā)生中性粒細胞減少癥的獨立危險因素。因此，在臨床工作中，對于甲狀腺功能亢進病情控制不佳、TRAb水平高的女性患者，應(yīng)警惕中性粒細胞減少癥的發(fā)生，通過及時干預(yù)相關(guān)危險因素，防治病情進展，降低疾病所造成的危害。