徐 敏 李興旺 盧海龍 王婧欣 陳思遠(yuǎn) 楊榮禮

2型糖尿病(T2DM)是一種常見的慢性代謝性疾病，2019年，65歲以上糖尿病人數(shù)為1.11億，2045年估計(jì)將增加到2.76億[1]。身體功能差、共病、多藥以及不良事件的風(fēng)險(xiǎn)在老年人中更常見，因此老年患者對(duì)降糖藥物的要求更高[2]。達(dá)格列凈是我國首個(gè)批準(zhǔn)用于治療T2DM的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑，阿卡波糖是經(jīng)典的α-葡萄糖苷酶抑制劑，兩種藥物均能有效降低血糖，且對(duì)心功能均有一定的益處。但是目前尚無達(dá)格列凈和阿卡波糖在老年T2DM中的療效對(duì)比數(shù)據(jù)。本研究通過觀察在老年T2DM中應(yīng)用達(dá)格列凈或阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍治療24周后，二者對(duì)糖代謝及心功能的影響比較，探討達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療老年T2DM的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。

資料與方法

1.對(duì)象:搜集2017年10月～2020年10月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院診治的老年T2DM患者117例。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合2020年美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)制定的T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn);②65歲≤年齡≤80歲;③服用二甲雙胍(劑量≥1500mg/d)12周以上;④7.5%≤HbA1c≤10.5%;⑤FBG≤13.3mmo1/L;⑥腎小球?yàn)V過率>60ml/(min·1.73m2)；⑦依從性好，每12周門診復(fù)診，24周有心臟彩超記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病急性并發(fā)癥；②其他類型糖尿?。虎塾袊?yán)重的心臟、腦、腎血管疾病；④除二甲雙胍、達(dá)格列凈、阿卡波糖外，使用其他降糖藥物者。所有樣本的收集與處理已征得患者或其近親屬的知情同意簽字。

2.方法：根據(jù)服用的降糖藥物，分為達(dá)格列凈組和阿卡波糖組。達(dá)格列凈組采用每日二甲雙胍1500mg加達(dá)格列凈10mg治療，阿卡波糖組采用每日二甲雙胍1500mg加阿卡波糖 (初始劑量50毫克/次，每日3次，根據(jù)空腹血糖水平調(diào)整劑量，最大劑量300mg/d)治療，療程24周。從空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)等糖代謝指標(biāo)，左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、室間隔厚度(IVST)、射血分?jǐn)?shù)(EF)等心功能指標(biāo)及不良反應(yīng)方面來比較評(píng)價(jià)達(dá)格列凈、阿卡波糖的療效與安全性。

結(jié) 果

1.一般資料比較:達(dá)格列凈組共納入57例，其中男性35例，女性22例，患者平均年齡68.49±3.45歲；阿卡波糖組共納入60例，其中男性31例，女性29例，患者平均年齡69.98±4.81歲。兩組在性別、年齡、BMI、空腹血糖、餐后2h血糖、病程、基礎(chǔ)病及服藥情況等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 一般資料比較

2.糖代謝比較:治療24周后，兩組HbA1c均較治療前下降，且在降低程度上，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.147)。兩組C肽均較治療前升高，且達(dá)格列凈組升高程度大于阿卡波糖組。治療后，達(dá)格列凈組FBG、FINS、HOMA-IR顯著降低(P<0.05)，阿卡波糖組亦較前降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，阿卡波糖組2hPG、胰島β細(xì)胞功能均得到改善，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，達(dá)格列凈組較前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組改善程度比較，阿卡波糖組更顯著，詳見表2、表3。

表2 糖代謝治療前后比較

表3 糖代謝治療前后差值比較

3.心功能比較:治療24周后，兩組LVEDD、PWT、IVST、LVMI均較治療前下降。在降低程度上，對(duì)于LVEDD，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.070)，對(duì)于PWT、IVST、LVMI，達(dá)格列凈組下降程度大于阿卡波糖組(P<0.05)。治療后，達(dá)格列凈組EF較前提高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.030)，阿卡波糖組較前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，達(dá)格列凈組E、A值較治療前升高，阿卡波糖組E、A值較治療前無明顯改變，兩組治療前后的差值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.807)，詳見表4、表5。

表4 心功能治療前后比較

4.不良反應(yīng)比較:達(dá)格列凈組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.8%(5/57)，1例出現(xiàn)消化不良，2例出現(xiàn)惡心、嘔吐，2例出現(xiàn)尿路感染。阿卡波糖組不良反應(yīng)發(fā)生率6.7%(4/60)，有1例低血糖事件，2例出現(xiàn)消化不良，1例出現(xiàn)惡心、嘔吐，未出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)感染或結(jié)石。兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表5 心功能治療前后差值比較

討 論

由于社會(huì)發(fā)展迅速、營養(yǎng)過剩和缺乏體育活動(dòng)，T2DM已成為世界范圍內(nèi)的流行病，發(fā)生率呈逐年增加趨勢(shì)[3，4]。目前二甲雙胍依然是T2DM治療一線藥物，而老年患者往往多病共存，血糖較難調(diào)控，二甲雙胍單藥治療難以達(dá)到理想血糖控制水平，需要聯(lián)合其他降糖藥物[5]。

SGLT-2位于腎臟近端小管第一節(jié)段的腔側(cè)，是一種高容量、低親和力的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，重吸收約90%葡萄糖。SGLT-2抑制劑能特異性抑制腎臟近端小管中的SGLT-2，減少腎臟對(duì)葡萄糖重吸收，適用于病程長和胰島β細(xì)胞功能受損者，達(dá)格列凈是我國首個(gè)批準(zhǔn)用于治療T2DM的SGLT-2抑制劑。α-葡萄糖苷酶負(fù)責(zé)使小腸刷狀緣中的寡糖、三糖和二糖水解為葡萄糖和其他單糖。α-葡萄糖苷酶抑制劑可競(jìng)爭性抑制α-葡萄糖苷酶，減慢葡萄糖的吸收。阿卡波糖是經(jīng)典的α-葡萄糖苷酶抑制劑，在STOP-NIDDM(預(yù)防非胰島素依賴型糖尿病)研究中，阿卡波糖不僅控制了糖耐量異?；颊叩奶悄虿∵M(jìn)展，而且減少了心血管疾病的發(fā)生[6]。

本研究顯示，達(dá)格列凈或阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍均能有效降低HbA1c，達(dá)格列凈每天可增加尿糖排泄約70～80g，并使HbA1c減少約0.5%～0.8%[7]。阿卡波糖也能有效降低HbA1c，且降低程度與達(dá)格列凈差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，二者均能良好地調(diào)控血糖，但由于它們的降糖機(jī)制不同，達(dá)格列凈降低FBG具有優(yōu)勢(shì)，阿卡波糖降低2hPG具有優(yōu)勢(shì)。本研究表明，治療24周后，兩組的C肽均得到增加，達(dá)格列凈組C肽平均增加0.53±1.12ng/ml,阿卡波糖組C肽平均增加0.09±1.13ng/ml,達(dá)格列凈增加C肽的效果優(yōu)于阿卡波糖，且能夠降低FINS，改善HOMA-IR，保護(hù)胰島β功能，與Shimo等[8]的研究一致，認(rèn)為達(dá)格列凈可通過促進(jìn)腸降血糖素(主要為促胰島素肽和胰高血糖素樣肽-l)的分泌、葡糖激酶的合成等多種途徑來保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，使得胰島素抵抗指數(shù)顯著下降。本研究中阿卡波糖能夠改善胰島β細(xì)胞功能，這可能是由于其能夠調(diào)節(jié)外周靶器官對(duì)胰島素的敏感度,降低餐后高胰島素血癥及改善胰島素分泌狀態(tài),從而有利于改善胰島β細(xì)胞功能[9]。

既往研究指出,在無任何臨床癥狀時(shí),通過超聲心動(dòng)圖可發(fā)現(xiàn)糖尿病患者早期心臟結(jié)構(gòu)及功能的異常改變[10]。本實(shí)驗(yàn)中治療24周后，兩組LVEDD、PWT、IVST、LVMI均較治療前下降。對(duì)于PWT、IVST、LVMI，達(dá)格列凈組下降程度大于阿卡波糖組，表明達(dá)格列凈改善心肌肥厚優(yōu)于阿卡波糖，能夠有效促進(jìn)左心室重構(gòu)，與Kramer等[11]研究結(jié)果一致。炎癥和氧化應(yīng)激是心血管疾病誘發(fā)因素，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能損害。高糖狀態(tài)促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性NO介導(dǎo)的血管舒張和核因子κB的誘導(dǎo)以及隨后的炎癥激活[12]。達(dá)格列凈能夠阻斷AGE/ RAGE信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減弱氧化應(yīng)激，通過AMPK途徑，使得糖尿病誘導(dǎo)的炎癥激活、纖維化和心臟重塑在心臟成纖維細(xì)胞中減弱，從而使高血糖損傷正?；痆13]。Lahnwong等[14]研究認(rèn)為達(dá)格列凈對(duì)于心臟功能的改善作用，在于其促進(jìn)腎臟血流動(dòng)力學(xué)，減少血容量，從而降低心臟循環(huán)負(fù)荷。治療24周后，達(dá)格列凈組EF得到提高，與阿卡波糖組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明達(dá)格列凈具有正性肌力作用，有效提高EF，可能與治療后血漿胰高血糖素的小幅增加有關(guān)[15]。E、A值通常反映左心室舒張功能，本研究中阿卡波糖組E、A值較治療前無明顯改變，達(dá)格列凈組E、A值較治療前顯著升高，表明達(dá)格列凈能夠改善左心室舒張功能，可能與達(dá)格列凈改善內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、降低動(dòng)脈硬化指數(shù)及減少心外膜脂肪堆積有關(guān)[16,17]。

綜上所述，達(dá)格列凈與阿卡波糖對(duì)老年T2DM降糖療效確切，且能有效改善心功能，二者均有良好安全性。糖代謝方面，達(dá)格列凈在降低FBG、FINS、HOMA-IR較阿卡波糖效果好；阿卡波糖在降低2hBG、改善胰島β細(xì)胞功能優(yōu)于達(dá)格列凈。在心功能方面，兩種藥物均存在益處，但達(dá)格列凈能夠提高EF、增加E/A值，在改善心肌肥厚、心室舒張功能方面治療效果更佳。