伍燕 王小菊

【摘要】 目的：分析抗EB病毒（Epstein-Bar virus，EBV）衣殼抗原IgM抗體（VCA-IgM）、IgG抗體親和力指數(shù)（RAI）、外周血異型淋巴細(xì)胞百分比實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)對(duì)兒童EB病毒急性感染的診斷效能。方法：回顧性分析2017年3月-2019年6月就診于隨州市中心醫(yī)院兒科住院部并行EBV-DNA定量檢測(cè)的233例患兒的VCA-IgM、RAI及外周血異型淋巴細(xì)胞百分比資料，以EBV-DNA定量≥1.0×103拷貝/mL為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)將患兒分為EBV-DNA陽(yáng)性組和EBV-DNA陰性組，比較EB病毒VCA-IgM、RAI及外周血異型淋巴細(xì)胞百分比在診斷EB病毒感染過(guò)程中的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度，確定與診斷EB病毒感染有關(guān)的陽(yáng)性指標(biāo)個(gè)數(shù)的最佳診斷點(diǎn)。結(jié)果：EBV-DNA陽(yáng)性組VCA-IgM、外周血異型淋巴細(xì)胞百分比均高于EBV-DNA陰性組，RAI低于EBV-DNA陰性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。外周血異型淋巴細(xì)胞和RAI診斷EBV感染的準(zhǔn)確度均為73.82%，顯著高于VCA-IgM的67.38%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。ROC曲線中診斷EB病毒感染的最佳診斷點(diǎn)對(duì)應(yīng)于每位患兒1.5個(gè)陽(yáng)性檢測(cè)指標(biāo)個(gè)數(shù)。結(jié)論：診斷EB病毒早期感染的這三項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)中，外周血異型淋巴細(xì)胞和RAI的診斷效能高于VCA-IgM，當(dāng)三者中任意兩項(xiàng)指標(biāo)支持EB病毒感染診斷時(shí)，其診斷EBV感染的準(zhǔn)確性較單項(xiàng)指標(biāo)高，與三項(xiàng)指標(biāo)同時(shí)陽(yáng)性無(wú)顯著差別，這在臨床診療工作中既能縮短診療時(shí)間，減少誤診、漏診和遲診，還能避免過(guò)度檢查，降低患兒的醫(yī)療費(fèi)用，具有實(shí)際的臨床意義。

【關(guān)鍵詞】 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo) EB病毒 抗EB病毒衣殼抗原IgM抗體 抗EB病毒IgG抗體親和力指數(shù) 外周血異型淋巴細(xì)胞

[Abstract] Objective： To analyze the diagnostic efficacy of anti EB virus （Epstein-Bar virus， EBV） capsid antigen IgM antibody （VCA-IgM）， IgG antibody affinity index （RAI） and peripheral blood heterotypic lymphocyte percentage in children with acute EB virus infection. Method： The data of VCA IgM， RAI and percentage of heterotypic lymphocytes in peripheral blood of 233 children with EBV-DNA quantitative detection in the Department of Pediatrics of Suizhou Central Hospital from March 2017 to June 2019 were retrospectively analyzed， with EBV-DNA quantitative ≥1.0×103 copies/mL as positive criteria， the children were divided into EBV-DNA positive group and EBV-DNA negative group， the sensitivity， specificity and accuracy of EB virus VCA-IgM， RAI and the percentage of peripheral blood heterotypic lymphocytes in the diagnosis of EB virus infection were compared， the best diagnostic point for the number of positive indicators related to the diagnosis of EB virus infection was determined. Result： The percentage of VCA-IgM， peripheral blood lymphocytes in EBV-DNA positive group were higher than those in EBV-DNA negative group， RAI was lower than that in EBV-DNA negative group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The accuracy of diagnosis of EB virus infection in peripheral blood heterotypic lymphocytes and RAI was 73.82%， it was significantly higher than 67.38% in VCA-IgM， the difference was statistically significant （P<0.05）. The best diagnostic point in the ROC curve for the diagnosis of EB virus infection corresponded to the number of 1.5 positive detection indicators per child. Conclusion： Among three laboratory test indicators for early diagnosis of EB virus infection， the diagnostic efficiency of peripheral blood heterotypic lymphocyte and RAI are higher than that of VCA-IgM. When any two of three indexes support the diagnosis of EB virus infection， the accuracy of the diagnosis EB virus infection is higher than that of the single index， and there is no significant difference among three indexes， in clinical diagnosis and treatment， this can not only shorten the diagnosis and treatment time， reduce misdiagnosis， missed diagnosis and late diagnosis， but also avoid over-examination and reduce the medical expenses of children， which has practical clinical significance.

[Key words] Laboratory testing indicators EB virus Anti EB virus capsid antigen IgM antibody Anti EB virus IgG antibody affinity index Peripheral blood heterotypic lymphocyte

First-authors address： Postgraduate Training Base of Suizhou Central Hospital Jinzhou Medicine University， Suizhou 441300， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.03.012

EBV屬皰疹病毒科、噬淋巴細(xì)胞病毒屬，是一種直徑180～200 nm的球形雙鏈DNA病毒[1]，于1964年首次從非洲兒童的惡性淋巴組織培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)[2]。有調(diào)查顯示，世界上95%以上的成年人EBV血清抗體IgG為陽(yáng)性[3]。在我國(guó)，3～5歲幼兒的EBV感染率可達(dá)90%以上[4]。兒童EBV感染隱匿，多數(shù)患者起病癥狀輕微，無(wú)特征性臨床表現(xiàn)，但也有部分患兒出現(xiàn)多臟器功能損害，若診治不及時(shí)易導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥或繼發(fā)其他惡性疾病[5]。因此，及時(shí)準(zhǔn)確地診斷EBV急性感染對(duì)患兒的治療和預(yù)后均具有非常重要的意義。目前，臨床診斷EBV急性感染的常用實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)主要包括EBV抗體檢測(cè)、外周血異型淋巴細(xì)胞和EBV-DNA定量檢測(cè)。本研究分析了EB病毒衣殼抗原IgM抗體（VCA-IgM）、IgG抗體親和力指數(shù)（RAI）以及外周血異型淋巴細(xì)胞檢查對(duì)兒童EBV感染的診斷效能，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月-2019年6月就診于隨州市中心醫(yī)院兒科住院部并行EBV-DNA定量檢測(cè)的233例患兒作為研究對(duì)象，排除支原體、肝炎病毒、流感和風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒等可引起外周血異型淋巴細(xì)胞升高和血清抗體產(chǎn)生的患者。其中男135例，女98例;年齡0～14歲;所有入選病例均進(jìn)行EBV-DNA定量檢測(cè)、EBV抗體譜檢測(cè)（VCA-IgM、VCA-IgG）、外周血細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢測(cè)（外周血異型淋巴細(xì)胞百分比）。根據(jù)EBV-DNA定量≥1.0×103拷貝/mL為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)分為EBV-DNA陽(yáng)性組（n=183）和EBV-DNA陰性組（n=50）。該研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬知情同意。

1.2 檢測(cè)方法

1.2.1 EBV抗體檢測(cè) 抽取患兒靜脈血2 mL于促凝管中，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA法）檢測(cè)血清中VCA-IgM和VCA-IgG親和力，所有檢驗(yàn)操作和陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書要求進(jìn)行。VCA-IgM陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)本吸光度/標(biāo)準(zhǔn)品吸光度≥0.80。RAI=VCA-IgG（高親和力）吸光度/VCA-IgG吸光度×100%。

1.2.2 EBV-DNA定量檢測(cè) 抽取患兒靜脈血1 mL，使用乙二胺四乙酸二鉀（EDTA-K2）藥物抗凝，采用實(shí)時(shí)熒光定量法（PCR）檢測(cè)患兒外周血中EBV-DNA定量，操作方法嚴(yán)格按照產(chǎn)品說(shuō)明書要求進(jìn)行。陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)：EBV-DNA定量≥1.0×103拷貝/mL。

1.2.3 外周血異型淋巴細(xì)胞檢查 采集患兒外周血1 mL于EDTA-K2抗凝管中，進(jìn)行血涂片染色、鏡檢，染色試劑采用珠海貝索（BaSO）公司生產(chǎn)的瑞氏-姬薩姆染液。由經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)師計(jì)數(shù)外周血涂片中異型淋巴細(xì)胞所占百分比。陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)：計(jì)數(shù)外周血100個(gè)白細(xì)胞中，異型淋巴細(xì)胞所占百分比≥10%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分比（%）表示，偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)及四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn);為了確定每位患兒陽(yáng)性檢測(cè)指標(biāo)個(gè)數(shù)與診斷EB病毒感染之間的關(guān)聯(lián)性，利用柱狀圖對(duì)連續(xù)變量進(jìn)行分層，并繪制ROC曲線對(duì)最佳診斷點(diǎn)進(jìn)行了分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組三項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)比較 EBV-DNA陽(yáng)性組VCA-IgM、外周血異型淋巴細(xì)胞百分比均明顯高于EBV-DNA陰性組，RAI低于EBV-DNA陰性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 三項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)對(duì)患兒EBV-DNA陽(yáng)性的診斷效能分析 VCA-IgM、RAI、外周血異型淋巴細(xì)胞診斷EBV-DNA陽(yáng)性結(jié)果，見(jiàn)表2～4;三項(xiàng)指標(biāo)對(duì)EBV-DNA陽(yáng)性的診斷效能進(jìn)行分析，其中外周血異型淋巴細(xì)胞和RAI診斷EBV-DNA陽(yáng)性的準(zhǔn)確度均為73.82%，顯著高于VCA-IgM的67.38%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表5。

2.3 三項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)中單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)患兒EBV-DNA陽(yáng)性的情況比較 本研究納入的所有患兒均進(jìn)行了VCA-IgM、RAI、外周血異型淋巴細(xì)胞百分比三項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)，根據(jù)每例患兒的陽(yáng)性檢測(cè)指標(biāo)個(gè)數(shù)計(jì)算了其診斷EBV-DNA陽(yáng)性的預(yù)測(cè)值，有1個(gè)或多個(gè)檢測(cè)指標(biāo)為陽(yáng)性的組診斷EBV-DNA陽(yáng)性的預(yù)測(cè)值為83.09%（172/207）;有2個(gè)或多個(gè)檢測(cè)指標(biāo)為陽(yáng)性的組診斷EBV-DNA陽(yáng)性的預(yù)測(cè)值為93.38%（141/151）;有3個(gè)檢測(cè)指標(biāo)為陽(yáng)性的組診斷EBV-DNA陽(yáng)性的預(yù)測(cè)值為97.67%（84/86）。本研究納入的所有患兒均進(jìn)行了VCA-IgM、RAI、外周血異型淋巴細(xì)胞百分比三項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)，根據(jù)每例患兒陽(yáng)性檢測(cè)指標(biāo)個(gè)數(shù)的不同，將其分為三組：207例患兒至少有1項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)為陽(yáng)性（≥1個(gè)），151例患兒至少有2項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)為陽(yáng)性（≥2個(gè)），86例患兒3項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均為陽(yáng)性（≥3個(gè)）。見(jiàn)圖1。

2.4 ROC曲線對(duì)陽(yáng)性檢測(cè)指標(biāo)個(gè)數(shù)最佳診斷點(diǎn)分析 根據(jù)三項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)預(yù)測(cè)患兒EBV-DNA陽(yáng)性的情況繪制了ROC曲線。其最佳診斷點(diǎn)是最接近左上角的點(diǎn)，其敏感度最高，1-特異度最低。這一點(diǎn)發(fā)生在0.770的敏感度和0.200的1-特異度上。最大的Yuden指數(shù)為0.570，對(duì)應(yīng)于1.5個(gè)陽(yáng)性指標(biāo)個(gè)數(shù)。ROC曲線表明，該曲線下對(duì)應(yīng)于陽(yáng)性指標(biāo)個(gè)數(shù)的面積為0.826[95%CI（0.766，0.886），P=0.000]。見(jiàn)圖2。

3 討論

EBV在外界生存能力弱，人類是其主要的感染宿主且普遍易感[6]。在兒童中，EBV感染十分常見(jiàn)，其原因可能與兒童自身免疫功能尚不完善，且與校園或家庭通過(guò)唾液飛沫更易感染有關(guān)，大多數(shù)患兒初次感染EBV時(shí)，病毒首先侵入口腔內(nèi)的淋巴組織進(jìn)行繁殖，然后釋放至血液循環(huán)系統(tǒng)引發(fā)機(jī)體的毒血癥或自身免疫反應(yīng)而致病[7];此外，EBV還能在淋巴組織內(nèi)建立潛伏感染，通過(guò)逃避機(jī)體的免疫反應(yīng)，使患兒終生攜帶潛伏病毒[8]。

兒童感染EBV后臨床表現(xiàn)多樣，年長(zhǎng)兒多表現(xiàn)為傳染性單核細(xì)胞增多癥，臨床癥狀較易判斷且大多預(yù)后良好;嬰幼兒或者免疫缺陷的患兒由于自身免疫功能不完善，對(duì)病毒產(chǎn)生的免疫反應(yīng)不充分，使患兒產(chǎn)生的臨床癥狀和體征不典型[9]，輕者可沒(méi)有任何癥狀，不易被發(fā)現(xiàn);重者可隨著疾病進(jìn)展轉(zhuǎn)化為噬血細(xì)胞綜合征或其他惡性血液性疾病。因此，早期診斷EBV感染至關(guān)重要，其早期診斷主要依賴實(shí)驗(yàn)室檢查。

目前，臨床上常用的EBV檢測(cè)方法之一是血清學(xué)抗體檢測(cè)?；純涸谑状胃腥綞BV后，機(jī)體最先產(chǎn)生針對(duì)EBV衣殼抗原的抗VCA-IgM抗體[10]，該抗體一般在急性癥狀期達(dá)高峰，以后逐漸降低，持續(xù)4～8周后消失[6]，是臨床上使用最早、也是最常見(jiàn)的早期感染標(biāo)志[11]。但在實(shí)際臨床工作中，有的患兒VCA-IgM產(chǎn)生時(shí)間較晚，也有的患兒長(zhǎng)時(shí)間陰性不能檢出或長(zhǎng)時(shí)間陽(yáng)性干擾診斷[12]。因此在臨床工作中只有單份血清的情況下，僅依據(jù)EB病毒VCA-IgM抗體來(lái)診斷原發(fā)性EB病毒感染有一定的缺陷[10]。

有研究表明，首次感染EBV時(shí)患兒血清中產(chǎn)生的VCA-IgG抗體均為低親和力[13];在發(fā)病10 d內(nèi)，至少有90%的患兒血清中早期可檢測(cè)到抗VCA-IgG低親和力抗體;因此，低親和力抗體的檢出可提示原發(fā)性急性感染，并且聯(lián)合抗EBNA-IgG陰性診斷原發(fā)性EBV感染的敏感性和特異性可性達(dá)100%[12]。但限于兒童免疫功能尚未發(fā)育完善，EBV感染后患兒體內(nèi)的免疫反應(yīng)無(wú)法被有效激活，從而導(dǎo)致EBV抗體檢測(cè)呈現(xiàn)為陰性[14]。

有報(bào)道指出，EBV感染患兒外周血中異型淋巴細(xì)胞出現(xiàn)時(shí)間較早，一般在發(fā)病第3天出現(xiàn)，第1周逐漸增多，第2～3周達(dá)到高峰，最高百分比可達(dá)50%～60%，是臨床上篩查早期EBV感染的有效手段[15]。但近年來(lái)在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，隨著患兒家屬就醫(yī)意識(shí)增強(qiáng)，大多數(shù)發(fā)病后就診時(shí)間較早，初次檢查外周血中異型淋巴細(xì)胞尚未升高，在病程中后期復(fù)查異型淋巴細(xì)胞有升高，故建議在臨床診療過(guò)程中對(duì)異型淋巴細(xì)胞進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)以增加陽(yáng)性率，提高診斷的準(zhǔn)確性。

本研究對(duì)233例患兒的VCA-IgM、RAI和外周血異型淋巴細(xì)胞百分比進(jìn)行分析，以上三項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均可作為診斷EBV感染的獨(dú)立效應(yīng)指標(biāo)，其中以外周血異型淋巴細(xì)胞和RAI的診斷參考價(jià)值較大，兩者的準(zhǔn)確率相同，均顯著高于VCA-IgM，以RAI的敏感度較高，異型淋巴細(xì)胞的特異度最高，與鄧?yán)x等[15]認(rèn)為異型淋巴細(xì)胞特異性較高的觀點(diǎn)一致;本研究中VCA-IgM的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率均較低，與Corrales等[16]認(rèn)為VCA-IgM具有較高的靈敏性和特異性觀點(diǎn)不同，這可能與本研究中的樣本量較小、患兒年齡較低有關(guān)。

根據(jù)柱狀圖和ROC曲線分析可知，當(dāng)患兒的陽(yáng)性指標(biāo)個(gè)數(shù)大于1.5（即2個(gè)或3個(gè)）時(shí)，其診斷患兒EBV-DNA陽(yáng)性的預(yù)測(cè)值分別為93.38%和97.67%，相較于陽(yáng)性指標(biāo)個(gè)數(shù)小于1.5（即0或1個(gè)）的預(yù)測(cè)值83.09%，其預(yù)測(cè)患兒EBV-DNA陽(yáng)性的能力明顯升高、診斷患兒EBV感染的準(zhǔn)確性也更高，即聯(lián)合檢測(cè)較單項(xiàng)檢測(cè)診斷患兒EBV感染的價(jià)值更大，且當(dāng)患兒任意兩項(xiàng)指標(biāo)為陽(yáng)性與三項(xiàng)指標(biāo)均為陽(yáng)性相比，其診斷患兒EBV-DNA陽(yáng)性的預(yù)測(cè)值相差不大。故在臨床工作中當(dāng)患兒上述三項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)中任意兩項(xiàng)指標(biāo)為陽(yáng)性時(shí)，可及早行抗病毒治療，以免延誤病情，這樣不僅能彌補(bǔ)單項(xiàng)指標(biāo)的不足，還能提高EBV感染診斷的準(zhǔn)確性。

本研究存在一些不足。第一，本研究?jī)H隨機(jī)選取符合條件的233例患兒作為一個(gè)觀察對(duì)象并進(jìn)行回顧性分析，無(wú)對(duì)照組，容易產(chǎn)生誤差和偏倚。第二，本研究?jī)H限于233例患兒，數(shù)量有限，在一定程度上缺乏代表性。第三，本研究?jī)H采用這三項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值來(lái)驗(yàn)證其對(duì)患兒EBV感染診斷效能的評(píng)估預(yù)測(cè)作用，容易產(chǎn)生誤差。

綜上所述，診斷EBV早期感染的這三項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)中，外周血異型淋巴細(xì)胞和RAI的診斷效能高于VCA-IgM，當(dāng)三者中任意兩項(xiàng)指標(biāo)支持EB病毒感染診斷時(shí)，其診斷準(zhǔn)確性高于單項(xiàng)指標(biāo)，與三項(xiàng)指標(biāo)同時(shí)陽(yáng)性無(wú)顯著差別，在臨床診療工作中既能縮短診療時(shí)間、減少誤診、漏診和遲診，還能避免過(guò)度檢查，降低患兒的醫(yī)療費(fèi)用。

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（收稿日期：2020-08-24） （本文編輯：程旭然）