胡海輝，孫永法*，毛彥娜

（1.鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院兒科，河南 洛陽 471000； 2.鄭州兒童醫(yī)院兒科，河南 鄭州 450000）

白血病是兒童惡性腫瘤發(fā)病率最高的一類疾病，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、出血、淋巴結(jié)腫大等[1-2]。該疾病主要病因?yàn)椴《疽蛩?、電離輻射、化學(xué)因素等。隨著醫(yī)療技術(shù)與治療方式的進(jìn)步，患兒患病后5 年生存率達(dá)到70.8%。故抗腫瘤藥物在兒童白血病治療中不可缺失[3-4]。然而兒童作為特殊群體，其肝腎功能尚未發(fā)育成熟，加之抗腫瘤藥物在殺死和抑制癌細(xì)胞的同時(shí)，由于其具有較低的選擇性，對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞具有一定的損害的作用，其用藥不良反應(yīng)增加，累及全身多個(gè)器官以及系統(tǒng)，也是治療失敗的重要因素[5-8]。為此，本研究就小兒血液腫瘤抗腫瘤藥物不良反應(yīng)進(jìn)行調(diào)查分析，加深醫(yī)務(wù)人員對(duì)藥品不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

根據(jù)資料回顧分析本院及鄭州兒童醫(yī)院白血病患兒抗腫瘤藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)2017 年1 月—2020 年12 月期間的298 例兒童使用抗腫瘤藥物不良反應(yīng)情況。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡在3～14 歲；符合白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并全身性惡性腫瘤；自身免疫性疾病引起的過敏反應(yīng)。

1.2 方法

采用藥品不良反應(yīng)報(bào)告表中規(guī)范分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)發(fā)生不良反應(yīng)的患兒一般資料、給藥途徑、藥品名稱以及累及系統(tǒng)等數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局制定的抗腫瘤藥物不良反應(yīng)作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]。主要包括：①所出現(xiàn)的不良方式是否符合該藥物已知不良反應(yīng)類型。②用藥后不良反應(yīng)的出現(xiàn)是否存在合理的時(shí)間關(guān)系；③酌情減量或停藥后不良反應(yīng)是否減輕或消失。④用藥后是否依然存在不良反應(yīng)。⑤不良反應(yīng)是否可作為所用藥物的作用、患兒病情進(jìn)展、其他藥物治療的影響的解釋[10]。嚴(yán)重不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)：①患者存在呼吸困難、休克、昏迷甚至死亡。②存在致癌或致畸。③患兒住院時(shí)間延長(zhǎng)。④其他重要的醫(yī)療事件等[11]。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 27.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件錄入研究對(duì)象所有數(shù)據(jù)，計(jì)量資料應(yīng)用（±s）表示，組間差異比較符合正態(tài)分布采用t 檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用非參U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.5 質(zhì)量控制

資料整理分析過程中均得到統(tǒng)計(jì)、醫(yī)療、護(hù)理專家的指導(dǎo)。實(shí)施資料整理前，需對(duì)該院自制的問卷完成性以及邏輯性檢查，發(fā)現(xiàn)遺漏及時(shí)補(bǔ)正，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)錄入前，需要反復(fù)核查數(shù)據(jù)錄入的準(zhǔn)確性。

2 結(jié)果

2.1 抗腫瘤藥物在白血病兒童不同性別和年齡的不良反應(yīng)發(fā)生率情況

本次調(diào)查腫瘤科使用抗腫瘤藥物治療發(fā)生不良反應(yīng)的白血病患兒共298 例，男152 例（51.01%），女146 例（48.99%），男童發(fā)生不良反應(yīng)率略高于女童，且患兒最小年齡為6 個(gè)月，最大年齡15 歲，平均（6.98±2.35）。其中5～9 歲的患兒發(fā)生抗腫瘤藥物不良反應(yīng)占比最高（43.96%），其次為0～4 歲患兒（42.95%），詳情如表1。

表1 抗腫瘤藥物在白血病兒童不同性別和年齡的 不良反應(yīng)發(fā)生率情況（n，%）

2.2 抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)發(fā)生類型及占比情況

298 例患兒中，其中108 例（36.24%）患兒給藥途徑為靜脈滴注，91 例（30.54%）患兒給藥途徑為肌肉注射，61 例（20.47%）患兒給藥途徑為口服，21 例 （7.05%）患兒給藥途徑為皮下注射，12 例（4.03%）患兒給藥途徑為灌注，5 例（1.68%）患兒給藥途徑為胸膜腔內(nèi)注射，詳情見表2。

表2 抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)發(fā)生類型及占比情況（n，%）

2.3 抗腫瘤藥物發(fā)生不良反應(yīng)的相關(guān)影響因素分析

在298 例發(fā)生抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的白血病患兒中，發(fā)生抗腫瘤藥物不良反應(yīng)前3 位藥物分別是甲氨蝶呤（20.13%）、阿糖胞苷（14.76%）、順鉑（13.09%），詳情見表3。

表3 抗腫瘤藥物發(fā)生不良反應(yīng)的相關(guān)影響因素分析（n，%）

2.4 抗腫瘤藥物不良反應(yīng)累及系統(tǒng)

298 例發(fā)生抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的白血病患兒中，累及系統(tǒng)前3 位分別為血液系統(tǒng)126 例（42.28%）、消化系統(tǒng)95 例（31.88%）、皮膚56 例（18.79%），詳情見表4。

表4 抗腫瘤藥物不良反應(yīng)累及系統(tǒng)

3 討論

白血病患兒主要治療方式為藥物化療，但由于化療藥物藥理、藥性不同，給患兒帶來的不良反應(yīng)以及產(chǎn)生的刺激也存在差異，且腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞相比較，其生理、生化、形態(tài)等特征也存在不同。在使用抗腫瘤藥物的過程中，對(duì)腫瘤細(xì)胞選擇性較弱，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)破壞了正常細(xì)胞的生理結(jié)構(gòu)，因此，在臨床用藥中，應(yīng)結(jié)合患兒的病情以及癥狀以及用藥過程中所出現(xiàn)的不良反應(yīng)及時(shí)調(diào)整用藥，降低藥物對(duì)患兒產(chǎn)生不良影響，保證患兒用藥安全。

本次抗腫瘤藥物不良反應(yīng)調(diào)查分析中，性別構(gòu)比方面，男童出現(xiàn)不良反應(yīng)比率高于女童，分析原因可能為男童對(duì)抗腫瘤藥物的敏感程度高于女童[12]。但是，由于本次研究屬于小樣本量研究，不能全面反映抗腫瘤藥物不良反應(yīng)發(fā)生存在性別差異，需在今后研究中，擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步研究。而研究中發(fā)現(xiàn)，在5～9 歲的患兒發(fā)生抗腫瘤藥物不良反應(yīng)占比最高（43.96%），可見5～9 歲的兒童患病基數(shù)大，且該年齡段患兒的肝腎功能尚未發(fā)育完全，導(dǎo)致藥物代謝速率減慢，殘留在體內(nèi)，引起藥物蓄積。因此，在臨床用藥中，應(yīng)根據(jù)患兒年齡、體重以及肝腎功能發(fā)育情況實(shí)施個(gè)體化用藥原則，以減少抗腫瘤藥物不良反應(yīng)情況的發(fā)生。

在患兒抗腫瘤藥物不良反應(yīng)調(diào)查中，甲氨蝶呤出現(xiàn)不良反應(yīng)最高，其次為阿糖胞苷，甲氨蝶呤屬于抗葉酸類腫瘤藥物，通過對(duì)二氫葉酸還原酶產(chǎn)生抑制達(dá)到抗腫瘤生長(zhǎng)的效果[13-16]。阿糖胞苷屬于細(xì)胞增殖期抗代謝類藥物，具有抑制癌細(xì)胞DNA 合成的作用，對(duì)癌細(xì)胞增殖具有干擾作用，臨床主要用于治療白血病，且針對(duì)于急性粒細(xì)胞白血病的療效更為確切，而主要不良反應(yīng)類型為骨髓抑制。由于治療兒童白血病療效較好，甲氨蝶呤以及阿糖胞苷使用頻次最高，故在兒童血液腫瘤抗腫瘤藥物不良反應(yīng)中，血液系統(tǒng)以及消化道不良反應(yīng)較高。

對(duì)于給藥途徑方面，在抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的298例血液腫瘤患兒中，其中108 例（36.24%）患兒給藥途徑為靜脈滴注，91 例（30.54%）患兒給藥途徑為肌肉注射，這與張曉玙等[17]研究結(jié)果相一致，這是由于抗腫瘤藥物本身劑型決定的。在所有患兒中，其中297例給藥途徑合理，其中1 例不合理為門冬酰胺酶給予皮下注射，而該藥物說明書明確指出需要靜脈滴注或肌肉注射給藥。而門冬酰胺酶藥物不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛等。且經(jīng)過皮下注射后，患兒出現(xiàn)皮膚瘙癢、紅疹等異常，以上不良反應(yīng)是否與皮下注射給藥有關(guān)，尚需要進(jìn)一步研究說明。

血液腫瘤患兒臨床抗腫瘤用藥優(yōu)化策略：（1）影響抗腫瘤藥物發(fā)生不良反應(yīng)因素很多，可能與住院次數(shù)、藥物使用種類以及給藥方式有關(guān)。因此，臨床醫(yī)師在制定抗腫瘤藥物使用方案中應(yīng)盡量對(duì)此類影響進(jìn)行分析后決定[18]。對(duì)于病情較為嚴(yán)重的一類患兒，其機(jī)體對(duì)藥物的代謝能力減弱，抗腫瘤藥物給予次數(shù)越多，其藥物在體內(nèi)的蓄積越多，不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。臨床用藥中，盡量減少交叉用藥，并嚴(yán)格遵守臨床合理用藥原則，及時(shí)對(duì)出現(xiàn)不良反應(yīng)的患兒實(shí)施預(yù)防性干預(yù)，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生[19]。（2）嚴(yán)格遵守說明書推薦的用法用量使用，不能超劑量、過快滴注。并正確使用溶劑種類和劑量，如長(zhǎng)春地辛注射液應(yīng)該0.9%氯化鈉溶解后緩慢靜脈注射。長(zhǎng)春地辛注射液靜脈直接滴注，如果需要稀釋后應(yīng)用，加入該溶液5%的葡萄糖500～ 1 000 ml 稀釋后緩慢滴注。該藥物具有靜脈刺激反應(yīng)，避免外滲，一旦出現(xiàn)可應(yīng)用5%普魯卡因封閉[20]。（3）現(xiàn)代基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究還需深入闡明抗腫瘤藥物的藥效作用機(jī)制、復(fù)方配伍以及物質(zhì)基礎(chǔ)等科學(xué)性，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤藥物臨床合理用藥以及全面質(zhì)量控制，且在治療的過程中，密切觀察藥物治療期間的藥物反應(yīng)，尤其是在藥物治療過程的前 30 min；如果有任何異常，請(qǐng)立即停止注射，并及時(shí)采取適當(dāng)?shù)难a(bǔ)救措施[21]。（4）臨床藥師需充分發(fā)揮藥物相互作用、藥動(dòng)學(xué)以及藥物作用機(jī)制等方面的優(yōu)勢(shì)，積極參與到患兒用藥方案制定中，保證用藥方案的有效性以及安全性。此外，應(yīng)關(guān)注近年來各種新型腫瘤靶向治療，最大限度降低抗腫瘤藥物對(duì)機(jī)體造成的損害[22-23]。

4 不足與總結(jié)

本次回顧研究為對(duì)近3 年內(nèi)298 例白血病兒童抗腫瘤藥物不良反應(yīng)進(jìn)行歸納總結(jié)，對(duì)常用抗腫瘤藥物進(jìn)行匯總，期待為臨床提供可靠的參考依據(jù)。但是本次調(diào)查案例較少，不能全面反映白血病患兒抗腫瘤藥物的用藥情況。以上病例均為自愿上報(bào)，可能存在漏報(bào)、誤報(bào)以及信息不全面等誤差。且本次研究對(duì)抗腫瘤藥物種類受到醫(yī)院采購(gòu)目錄的影響，較多新型藥品未涉及，有望繼續(xù)開展相關(guān)研究，總結(jié)血液腫瘤藥物的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，提高患兒的耐受度，為改善臨床結(jié)局提供指導(dǎo)。此外，由于兒童屬于特殊群體，身體各項(xiàng)功能尚未發(fā)育完全，臨床應(yīng)嚴(yán)格遵守說明書上推薦使用劑量以及給藥途徑，促進(jìn)臨床合理用藥。同時(shí)需要對(duì)患兒家屬做好健康指導(dǎo)，提高患兒以及家屬對(duì)腫瘤藥物相關(guān)不良反應(yīng)的認(rèn)知，做到早發(fā)現(xiàn)、早處理，以免延誤病情或錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。