曹眾平，熊習(xí)安，楊 群

1中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院臨床護(hù)理教研室，湖南 長(zhǎng)沙 410011；2中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腫瘤中心，湖南 長(zhǎng)沙 410011；3中國(guó)科學(xué)院高能物理研究所實(shí)驗(yàn)物理中心，北京100043

全球腫瘤統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示近年來(lái)腫瘤已成為人類主要的疾病致死原因之一，并嚴(yán)重影響人類的健康和生活質(zhì)量［1-3］。化療作為治療腫瘤的主要手段之一，在獲得不錯(cuò)療效的同時(shí)，也帶來(lái)了一定程度的副作用。其中化療所致惡心嘔吐(CINV)是對(duì)患者影響最大的副作用之一。盡管目前在預(yù)防和治療CINV的止嘔劑上取得了很大的進(jìn)展［4-5］，多個(gè)國(guó)家和地區(qū)對(duì)如何預(yù)防CINV發(fā)布了對(duì)應(yīng)的指導(dǎo)手冊(cè)［6-9］，但是仍然有高達(dá)30%的腫瘤患者未實(shí)現(xiàn)對(duì)惡心嘔吐癥狀的完全緩解。

加拿大渥太華George團(tuán)隊(duì)首次將患者個(gè)人因素納入到CINV風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估當(dāng)中，建立了急性CINV和延遲性CINV 的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具，具備一定的預(yù)測(cè)能力［10-14］。2013年英國(guó)Molassiotis團(tuán)隊(duì)使用Logistic回歸模型構(gòu)建了CINV 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，靈敏度為79%，特異度為50%［15］。2014年，基于中國(guó)腫瘤患者，中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院的張力團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了第一周期化療CINV列線圖預(yù)測(cè)模型。該預(yù)測(cè)模型的一致性指數(shù)為0.67（95%CI:0.62～0.72），擬合優(yōu)度一般［16］。因國(guó)內(nèi)外患者地域、個(gè)人因素、治療條件和治療方案等差異，國(guó)外的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型不能直接應(yīng)用在中國(guó)患者CINV風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)上。同時(shí)，上述模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度還有很大的提升空間。而國(guó)內(nèi)對(duì)CINV風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的研究相對(duì)較少，還停留在CINV影響因素的探討。

對(duì)CINV的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)和完全預(yù)防對(duì)患者有著重要意義，也是研究人員和臨床工作者的重要目標(biāo)，不僅可以改善患者的生存質(zhì)量，提高治療效果，而且可以指導(dǎo)醫(yī)生合理用藥，減少醫(yī)療資源的浪費(fèi)。本文基于中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腫瘤中心收集的300例化療患者樣本，研究樸素貝葉斯分類器在CINV風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型中的應(yīng)用，構(gòu)建適用于中國(guó)患者的CINV風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

本文收集了2020年7～9月于中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腫瘤中心接受化療的患者300例。所有的患者都有明確的腫瘤診斷并且接受了住院化療治療?；颊吣挲g分布在40～60歲之間的比例為52.5%，60歲以上的比例為35.2%，樣本中的男女比例為1.67?；颊咚寄[瘤分布為胸部腫瘤24.6%，婦科腫瘤14.3%，胃腸道腫瘤18.6%，頭頸部腫瘤17.9%。76.5%的患者處于腫瘤Ⅲ期或Ⅳ期，20.9%患者有妊娠惡心的癥狀史，48.2%有長(zhǎng)期飲酒史，41.5%患者預(yù)期在化療期間會(huì)發(fā)生CINV，詳細(xì)數(shù)據(jù)分布見(jiàn)表1。患者治療方案中76.4%的患者使用鉑類藥物，詳細(xì)治療方案分布見(jiàn)表2。急性CINV發(fā)生占比為43.7%，延遲性CINV發(fā)生占比為69.0%。

1.2 數(shù)據(jù)記錄及隨訪

記錄患者住院期間和化療結(jié)束后連續(xù)5 d的相關(guān)信息。數(shù)據(jù)收集參考CINV相關(guān)研究［10-18］，包括患者的基本信息、個(gè)人因素相關(guān)信息和治療相關(guān)信息。

? 基本信息：性別；年齡；腫瘤類型；腫瘤分期；第幾次化療和化療前晚睡眠時(shí)間。

? 惡心嘔吐史：如非首次化療的患者，上一周期化療是否發(fā)生惡心嘔吐；女性患者是否有過(guò)妊娠嘔吐反應(yīng)。我們使用是/否來(lái)記錄該變量，在男性的妊娠嘔吐反應(yīng)選項(xiàng)置為負(fù)數(shù)，方便后期數(shù)據(jù)處理。

? 是否習(xí)慣性飲酒。

? 是否存在并發(fā)癥如心血管疾病、糖尿病、胃腸道疾病、甲狀腺相關(guān)等慢性疾病。

? 化療前是否有以下癥狀：惡心、嘔吐、疼痛、食欲減退。

? 化療前是否會(huì)預(yù)期惡心嘔吐。

? 焦慮狀態(tài)：我們使用SAS［18］來(lái)評(píng)估患者的焦慮狀態(tài)。

? 使用高致吐化療藥物的化療方案：鉑類藥物，蒽環(huán)類藥物，氮芥類藥物，氮烯咪胺。

表1 患者基本信息分布Tab.1 Basic information of the patients

表2 患者治療方案特征分布Tab.2 Characteristics of the patient treatment plans

? 止吐方案：止吐方案分為化療前止吐方案和化療后止吐方案，用藥有糖皮質(zhì)激素、5-羥色胺（5-HT3）受體拮抗劑、NK-1 受體拮抗劑、奧氮平、其它或者上述幾種藥物聯(lián)合使用。

? 惡心嘔吐：患者每次化療后一天收集惡心嘔吐等級(jí)作為急性CINV的結(jié)果，化療結(jié)束后持續(xù)記錄5 d作為延遲性CINV的結(jié)果，其中惡心嘔吐等級(jí)使用NCICTCAE標(biāo)準(zhǔn)［20］來(lái)記錄。最后，使用五點(diǎn)李克特量表計(jì)算綜合惡心嘔吐等級(jí)［21］。在此研究中，惡心嘔吐等級(jí)大于等于2作為結(jié)局指標(biāo)。

1.3 模型與方法

機(jī)器學(xué)習(xí)是一門人工智能科學(xué)，可以通過(guò)數(shù)據(jù)或以往的經(jīng)驗(yàn)自動(dòng)改進(jìn)計(jì)算機(jī)算法的研究。機(jī)器學(xué)習(xí)分為監(jiān)督學(xué)習(xí)、無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)、半監(jiān)督學(xué)習(xí)和強(qiáng)化學(xué)習(xí)，廣泛用在分類、回歸、聚類、優(yōu)化等問(wèn)題上。機(jī)器學(xué)習(xí)有很多算法，比如決策樹(shù)、支持向量機(jī)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、貝葉斯等［22］。相比于傳統(tǒng)量表的方法，機(jī)器學(xué)習(xí)可以處理更加復(fù)雜的患者指標(biāo)和CINV結(jié)果之間的關(guān)系，機(jī)器學(xué)習(xí)算法會(huì)根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)到數(shù)據(jù)中的規(guī)律，并且在測(cè)試樣本上得到很好的預(yù)測(cè)效果。

1.3.1 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和工具 本文中所有數(shù)據(jù)均使用python進(jìn)行處理［23-24］，使用pandas進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理［25］，使用機(jī)器學(xué)習(xí)庫(kù)scikit-learn 進(jìn)行模型構(gòu)建［26］，使用matplotlib進(jìn)行圖形繪制［27］，使用SciPy進(jìn)行置信區(qū)間估計(jì)［28］。數(shù)據(jù)結(jié)果都以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，同時(shí)給出95%CI下的置信區(qū)間。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

1.3.2 模型選擇 本研究中的CINV風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)是一個(gè)典型的監(jiān)督學(xué)習(xí)問(wèn)題，從給定的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中學(xué)習(xí)出一個(gè)函數(shù)，當(dāng)新的數(shù)據(jù)到來(lái)時(shí)，可以根據(jù)這個(gè)函數(shù)預(yù)測(cè)結(jié)果。監(jiān)督學(xué)習(xí)的訓(xùn)練集和驗(yàn)證集需要包括特征和目標(biāo)。在本研究中，數(shù)據(jù)集的特征包括患者的個(gè)體基本信息和治療方案（表1、2）。目標(biāo)即患者發(fā)生CINV的情況。在機(jī)器學(xué)習(xí)算法的選擇上，考慮到本研究樣本規(guī)模較小，在樣本特征空間中可能存在缺失值，同時(shí)樸素貝葉斯分類器的一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于只需要根據(jù)少量的訓(xùn)練數(shù)據(jù)估計(jì)出必要的參數(shù)（變量的均值和方差）［29］。由于變量獨(dú)立假設(shè)，只需要估計(jì)各個(gè)變量的方差，而不需要確定整個(gè)協(xié)方差矩陣［19］。所以我們使用樸素貝葉斯分類器建立CINV風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。從數(shù)據(jù)的分布可以得知，大多數(shù)的特征的取值可以量化為0和1，我們使用適用于離散特征的伯努利樸素貝葉斯分類器。

1.3.3 模型訓(xùn)練和評(píng)估 本文使用機(jī)器學(xué)習(xí)庫(kù)scikit-learn中的樸素貝葉斯分類器作為化療所致惡心嘔吐風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。在收集的300例樣本中，70%的樣本作為訓(xùn)練樣本用來(lái)訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)模型，30%的樣本作為測(cè)試集用來(lái)衡量模型的表現(xiàn)。

在特征選擇上，樸素貝葉斯要求各個(gè)特征之間需要相互獨(dú)立。為此分析了各個(gè)特征之間的相關(guān)性，并去掉了相關(guān)性大于0.8 的特征變量，保證最后進(jìn)入模型訓(xùn)練的特征滿足弱相互獨(dú)立。我們分析了關(guān)聯(lián)性大于0.8的特征組合A，B（表3）。在分別去掉特征A和特征B后，計(jì)算與未去掉特征A 和特征B 之前的ROC值的差值。其中正數(shù)代表去除該特征之后ROC值變大，負(fù)數(shù)代表去除改特征之后ROC值變小。特征去除規(guī)則是特征去除之后，模型ROC有正向收益或者有相對(duì)較大的收益。我們?nèi)コ鼼ender，Use of nonprescribed antiemetics at home，NK-1 receptor antagonist used as post-chemotherapy anti-emetics三個(gè)特征量。從分析結(jié)果來(lái)看，去掉以上三個(gè)特征對(duì)分類結(jié)果都有一定程度的提升。我們使用10折分層隨機(jī)分割交叉驗(yàn)證［26,30］來(lái)確定模型的最終結(jié)果。

表3 CINV風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型特征關(guān)聯(lián)性分析Tab.3 Correlation analysis of characteristics of the risk prediction model for chemotherapy-induced nausea and vomiting(CINV)

在模型的評(píng)價(jià)指標(biāo)上，使用在機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域廣泛使用的受試者特征曲線（ROC），曲線下面積（AUC）來(lái)評(píng)估模型在測(cè)試集上的表現(xiàn)［31］。同時(shí)使用了在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域常用的敏感度和特異度作為衡量模型的指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 基于樸素貝葉斯分類器的模型特征

在本分析中，基于中國(guó)腫瘤患者的數(shù)據(jù)，得到了基于樸素貝葉斯分類器的CINV風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。最終進(jìn)入急性和延遲性CINV預(yù)測(cè)模型的患者特征包括：年齡、女性患者是否有過(guò)妊娠嘔吐反應(yīng)、是否習(xí)慣性飲酒、是否存在基礎(chǔ)疾病、腫瘤類型、腫瘤分期、第幾周期化療、非首次化療患者，上一周期化療發(fā)生惡心嘔吐、化療前是否預(yù)期會(huì)發(fā)生惡心嘔吐、化療前癥狀、焦慮等級(jí)、化療方案是否使用高致吐藥物、化療前晚睡眠時(shí)間、化療前是否使用糖皮質(zhì)激素、化療前是否使用5-羥色胺（5-HT3）受體拮抗劑、化療前是否使用NK-1 受體拮抗劑、化療后是否使用糖皮質(zhì)激素、化療后是否使用5-羥色胺（5-HT3）受體拮抗劑。

2.2 模型評(píng)估結(jié)果

急性化療所致惡心嘔吐風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)靈敏度為0.83±0.04（95%CI:0.80～0.86），特異度為0.45±0.03（95%CI:0.42～0.47），曲面下面積為0.72±0.04（95%CI:0.69～0.75）（圖1）。延遲性化療所致惡心嘔吐風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)靈敏度為0.84±0.01（95%CI:0.83～0.86），特異度為0.48±0.03(95%CI:0.45～0.52），曲面下面積為0.74±0.02（95%CI:0.72～0.77）（圖2）。

圖1 急性CINV預(yù)測(cè)模型ROC曲線圖Fig.1 ROC curve for acute CINV prediction model.Red dotted line indicates the result of random guesses(the closer the curve is to the upper left corner,the better the performance of the model).

圖2 延遲性CINV預(yù)測(cè)模型ROC 曲線圖Fig.2 ROC curve for delayed CINV prediction model.Red dotted line indicates the result of random guesses(the closer the curve is to the upper left corner,the better the performance of the model).

相比于其他團(tuán)隊(duì)的模型結(jié)果，基于樸素貝葉斯分類器的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型在AUC上具有更好的表現(xiàn)，具有更高的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。在靈敏度和特異度上也有不錯(cuò)的表現(xiàn)。模型在測(cè)試集上的表現(xiàn)見(jiàn)表4。

3 討論

CINV 是化療帶來(lái)的嚴(yán)重副作用之一，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量和治療信心。延遲性嘔吐更多發(fā)生在患者出院之后，相對(duì)于急性CINV，醫(yī)生更難提供幫助。沒(méi)有得到良好控制的CINV可導(dǎo)致治療延誤、劑量減少、止吐?lián)尵戎委煛⑨t(yī)療資源使用增加，甚至過(guò)早停止化療［32］。本研究的樣本中，急性CINV 發(fā)生比例高達(dá)43.7%，延遲性CINV 發(fā)生比例高達(dá)69.0%。因此，對(duì)CINV進(jìn)行準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)并且進(jìn)行有效的控制對(duì)患者有著至關(guān)重要的作用。

本研究首次將樸素貝葉斯分類器應(yīng)用在中國(guó)患者CINV風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中，模型納入個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)因素，同時(shí)考慮化療方案，從而識(shí)別高?；颊?。憑借著機(jī)器學(xué)習(xí)其高度的靈活性，處理復(fù)雜特征與結(jié)果之間關(guān)系的優(yōu)秀能力，本研究中急性CINV風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型曲面下面積為0.72±0.04（95%CI:0.69～0.75），延遲性CINV風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型曲面下面積為0.74±0.02（95%CI:0.72～0.77），高于加拿大渥太華George 團(tuán)隊(duì)的0.69（95%CI:0.59～0.79）和0.70（95%CI:0.60～0.80）［13］，本研究中的模型具有更高的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。

在本研究中，我們選取了比較高的敏感度（準(zhǔn)確鑒別出CINV患者的衡量指標(biāo)），相對(duì)較低的特異度（準(zhǔn)確鑒別出非CINV患者的衡量指標(biāo)）。雖然較低的特異度會(huì)造成該模型將部分非CINV患者歸類為CINV陽(yáng)性，但模型會(huì)很好的鑒別出CINV患者，給與臨床醫(yī)生根據(jù)患者的嘔吐風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行治療、合理化使用昂貴止吐藥的機(jī)會(huì)，減少患者CINV發(fā)生的幾率。本研究中急性和延遲性CINV預(yù)測(cè)模型在敏感度指標(biāo)上都優(yōu)于加拿大渥太華George團(tuán)隊(duì)的0.69和0.70，也高于Molassiotis團(tuán)隊(duì)的0.79。在特異度指標(biāo)上略低于加拿大渥太華George團(tuán)隊(duì)的0.52，0.50和Molassiotis團(tuán)隊(duì)的0.50［10-16］。

表4 基于樸素貝葉斯分類器方法的CINV風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型與其他研究結(jié)果對(duì)比Tab.4 Comparison of CINV prediction model based on machine learning method with other research models

中國(guó)在CINV風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型上的研究還比較滯后，尚未形成基于中國(guó)患者的CINV風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型?；跇闼刎惾~斯分類器的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型在測(cè)試集上表現(xiàn)出了很好的預(yù)測(cè)效果，為CINV風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型提供新的研究方向和思路?？梢灶A(yù)期，基于樸素貝葉斯分類器的CINV預(yù)測(cè)模型能夠幫助醫(yī)生提前做好止嘔藥物治療或預(yù)防，預(yù)防急性、延遲性CINV的發(fā)生。

綜上所述，基于樸素貝葉斯分類器的CINV風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型具有很好預(yù)測(cè)效果，該方法在測(cè)試集上是有效的且優(yōu)于國(guó)外量表結(jié)果。我們今后將進(jìn)行更大樣本量的模型優(yōu)化、外部驗(yàn)證和對(duì)比實(shí)驗(yàn)。