方寧 林彩戰(zhàn)

【摘要】 目的：探討二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑在2型糖尿?。═2DM）合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者中的應(yīng)用效果。方法：選取2018年1月-2019年2月在本院治療的T2DM合并NAFLD患者164例，根據(jù)治療方案分為觀察組（n=88）和對(duì)照組（n=76）。對(duì)照組給予常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用DPP-4抑制劑，觀察兩組治療效果。結(jié)果：治療后，兩組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶（GGT）均較治療前改善（P<0.05），且觀察組ALT、AST和GGT均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，兩組總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、空腹血糖（FPG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）均較治療前改善（P<0.05），且觀察組TC、FPG和HbA1c均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：DPP-4抑制劑治療T2DM合并NAFLD中有較好的效果，能明顯改善患者肝功能、血脂及血糖水平。

【關(guān)鍵詞】 二肽基肽酶-4抑制劑 2型糖尿病 非酒精性脂肪肝

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of dipeptidyl peptidase-4 （DPP-4） inhibitor in type 2 diabetes mellitus （T2DM） with nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Method： A total of 164 patients with T2DM complicated with NAFLD who treated in our hospital from January 2018 to February 2019 were selected. According to the treatment plan， they were divided into observation group （n=88） and control group （n=76）. The control group was given routine treatment， and the observation group was added with DPP-4 inhibitor on the basis of the control group， the treatment effects of two groups were observed. Result： After treatment， alanine aminotransferase （ALT）， aspartic aminotransferase （AST） and glutamine transpeptidase （GGT） in two groups were improved compared with before treatment （P<0.05）， ALT， AST and GGT in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， fasting plasma glucose （FPG） and glycosylated hemoglobin （HbA1c） in two groups were improved compared with before treatment （P<0.05）， TC， FPG and HbA1c in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P>0.05）. Conclusion： DPP-4 inhibitor has a good effect in the treatment of T2DM with NAFLD， and can significantly improve the liver function， blood lipid and blood glucose levels of patients.

[Key words] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor Type 2 diabetes mellitus Nonalcoholic fatty liver disease

First-authors address： Yangdong District Peoples Hospital， Yangjiang 529500， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.09.038

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus， T2DM）是一種發(fā)病率較高的內(nèi)分泌性疾病，患者極易合并非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD）等代謝綜合征[1]。調(diào)查顯示，T2DM合并NAFLD的發(fā)生率是健康人群的2倍以上[2]，而NAFLD與肝硬化、肝癌等密切相關(guān)，是肝病致死的重要危險(xiǎn)因素，但目前臨床尚無(wú)特效治療藥物。近些年的研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者伴明顯二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4， DPP-4）高表達(dá)情況[3-4]，而給予患者DPP-4抑制劑則可有效改善患者肝功能，并降低肝纖維進(jìn)程。DPP-4抑制劑同時(shí)還是降糖藥的一種，這使得本品更適合T2DM合并NAFLD患者。為探究該藥物在T2DM合并NAFLD患者中臨床效果，本文選取164例T2DM合并NAFLD患者進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2019年2月在本院治療的T2DM合并NAFLD患者164例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）T2DM符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南》中的標(biāo)準(zhǔn)[5]，NAFLD診斷符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南》中的單純性脂肪肝標(biāo)準(zhǔn)[6];（2）年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有心、肺、腎等其他臟器疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等;（2）有長(zhǎng)期飲酒史、吸毒史;（3）妊娠期或哺乳期。根據(jù)治療方案分為觀察組（n=88）和對(duì)照組（n=76）?；颊呒凹覍僦橥?，本次研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組給予常規(guī)治療，囑患者合理控制飲食，并適量運(yùn)動(dòng)，在此基礎(chǔ)上給予患者5 mg格列吡嗪（生產(chǎn)廠家：廣東彼迪藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H44021593，規(guī)格：5 mg×14片/盒）+500 mg二甲雙胍（生產(chǎn)廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20023371，規(guī)格：0.85 g×20片/盒）口服，1次/d，持續(xù)12周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用DPP-4抑制劑，100 mg西格列?。ㄉa(chǎn)廠家：意大利Merck Sharp & Dohme Italia SPA，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20140095，規(guī)格：100 mg×7片/盒）晨服，1次/d，持續(xù)12周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 收集兩組患者治療前及治療12周后外周靜脈血各3 mL，選用湖南凱達(dá)離心機(jī)廠生產(chǎn)的KH23A 臺(tái)式通用高速離心機(jī)進(jìn)行5 000 r/min，8 cm，離心12 min后，取上清，選用酶偶聯(lián)反應(yīng)法檢測(cè)患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平;選用重氮比色法檢測(cè)谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平，試劑盒由上海信裕生物科技有限公司生產(chǎn);選用貝克曼庫(kù)爾特AU680全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)兩組患者治療前及治療12周后的總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、空腹血糖（FPG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）表達(dá)水平，操作根據(jù)對(duì)應(yīng)的說(shuō)明書內(nèi)容進(jìn)行。比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組中男38例，女50例;年齡44～68歲，平均（55.13±8.89）歲;體質(zhì)量指數(shù)21.30～24.89 kg/m2，平均（23.02±2.46）kg/m2;病程4～10年，平均（6.87±1.10）年。對(duì)照組中男34例，女42例;年齡41～69歲，平均（53.36±9.10）歲;體質(zhì)量指數(shù)21.22～24.90 kg/m2，平均（22.76±3.01）kg/m2;病程3～11年，平均（7.06±1.03）年。兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較 兩組治療前各指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組ALT、AST和GGT均較治療前改善（P<0.05），且觀察組ALT、AST和GGT均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后血脂、血糖水平比較 兩組治療前各指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組TC、TG、FPG和HbA1c均較治療前改善（P<0.05），且觀察組TC、FPG和HbA1c均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對(duì)照組發(fā)生惡心、腹痛等胃腸道反應(yīng)3例，低血糖1例，頭痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.58%;觀察組發(fā)生低血糖4例，胃腸道反應(yīng)2例，皮疹2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.09%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=1.311，P>0.05）。

3 討論

T2DM患者合并NAFLD的原因與血脂異常、胰島素抵抗及遺傳引發(fā)的代謝應(yīng)激性肝損傷有關(guān)，而合并NAFLD的T2DM患者血糖控制難度也將隨之增加，兩者可相互影響并形成惡性循環(huán)[7-8]。既往研究顯示，控制體重及改變生活方式可有效降低NAFLD嚴(yán)重程度[9]，但實(shí)踐表明，單純改變生活方式的療效有限[10]。

DPP-4是跨膜絲氨酸蛋白酶的一種，主要存在于血液及肝臟內(nèi)，具有促寡肽第二肽鍵水解、斷裂，并誘導(dǎo)二肽合成等功能。DPP-4還可快速切斷胰升糖樣肽及葡萄糖依賴性促胰島素多肽端頭的二肽，并將其水解，同時(shí)以此抑制人體胰島素功能，引發(fā)糖尿病等疾病[11-12]。胰升糖樣肽還具有延緩腸胃營(yíng)養(yǎng)吸收，調(diào)節(jié)攝食中樞神經(jīng)，降低食欲等功能[13]。最新研究顯示，早期胰升糖樣肽給藥可有效改善肝臟脂肪沉積[14]，提示DPP-4還可能參與了脂肪肝的發(fā)生、發(fā)展。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，胰升糖樣肽可通過(guò)活化環(huán)磷酸腺苷的AMPK等路徑來(lái)抑制肝脂肪生成[15]。因此，本組研究擬應(yīng)用DPP-4抑制劑來(lái)治療T2DM合并NAFLD。從藥效結(jié)果來(lái)看，本組研究中觀察組治療效果優(yōu)于對(duì)照組，表明加用DPP-4抑制劑可有效改善T2DM合并NAFLD患者癥狀，其原因可能與DPP-4抑制劑可有效維護(hù)患者胰升糖樣肽及葡萄糖依賴性促胰島素多肽功能有關(guān)。

本組研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后ALT、AST及GGT水平均明顯低于對(duì)照組（P<0.05），表明DPP-4抑制劑可有效改善T2DM合并NAFLD患者脂肪肝癥狀。分析其機(jī)制可能為：（1）DPP-4抑制劑可調(diào)節(jié)患者代謝功能，減輕機(jī)體胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，降低患者糖毒性作用，并減少血游離脂肪酸，減輕肝細(xì)胞脂肪沉積，進(jìn)而改善脂肪肝病理進(jìn)程[16];（2）DPP-4抑制劑的代謝調(diào)節(jié)功能還可降低微粒體的脂質(zhì)過(guò)氧化，并降低肝臟氧化應(yīng)激，減輕肝損傷[17];（3）DPP-4抑制劑還可通過(guò)葡萄糖依賴性刺激胰島素生成，并以此降低患者血糖水平，減輕患者體重，進(jìn)而抑制脂肪肝病變[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑還可降低硬酯酰輔酶A去飽和脂肪酶1表達(dá)，并增強(qiáng)肝臟過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-α表達(dá)，進(jìn)而改善脂肪肝[19]。本組研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后TC、FPG和HbA1c的表達(dá)水平均明顯低于對(duì)照組（P<0.05），表明DPP-4抑制劑還可有效改善T2DM合并NAFLD患者血糖、血脂水平，這可能與DPP-4抑制劑可強(qiáng)效逆向抑制DPP-4表達(dá)有關(guān)，并以此控制患者血糖、血脂水平，促進(jìn)胰島素功能恢復(fù)，同時(shí)不引發(fā)低血糖等并發(fā)癥。隨后的不良反應(yīng)研究顯示，觀察組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明DPP-4抑制劑是一種安全的T2DM合并NAFLD治療藥物。

T2DM與NAFLD具有相互促進(jìn)，相互影響的特征，因此日常治療工作需對(duì)T2DM與NAFLD進(jìn)行同時(shí)干預(yù)。而本組研究的優(yōu)勢(shì)在于發(fā)現(xiàn)了DPP-4抑制劑可對(duì)T2DM合并NAFLD患者形成雙重療效，可在改善患者血糖水平的同時(shí)抑制脂肪肝進(jìn)展，進(jìn)而阻止T2DM與NAFLD間的惡性循環(huán)。需要注意的是，有研究發(fā)現(xiàn)，治療16周后T2DM合并NAFLD患者體質(zhì)量及血糖、血脂指標(biāo)改善程度顯著高于治療8周的患者[20]，提示DPP-4抑制劑藥效具有時(shí)間依賴性，患者需長(zhǎng)期服藥，因此其療效還可能受患者依從性影響，這需要患者加強(qiáng)自我管理，以及家屬積極鼓勵(lì)監(jiān)督。

綜上所述，DPP-4抑制劑治療T2DM合并NAFLD中有較好的效果，能明顯改善患者肝功能、血脂及血糖水平。

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（收稿日期：2021-01-15） （本文編輯：姬思雨）