孔錫根 劉慶儀 許文順 陳珊珊 孔文勇

【摘要】 目的：探討不同促甲狀腺激素（TSH）抑制治療對分化型甲狀腺癌術(shù)后TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、血清游離甲狀腺素（FT4）的影響。方法：選取2018年8月-2019年2月本院收治的分化型甲狀腺癌患者80例為觀察對象，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組（n=40）與試驗(yàn)組（n=40），兩組均給予甲狀腺癌根治術(shù)治療。術(shù)后，對照組給予常規(guī)劑量左旋甲狀腺素治療，試驗(yàn)組給予抑制劑量左旋甲狀腺素治療。比較兩組治療前后甲狀腺功能、骨生化指標(biāo)、心血管與骨骼系統(tǒng)不良事件發(fā)生及復(fù)發(fā)情況。結(jié)果：治療后，試驗(yàn)組TSH低于對照組，F(xiàn)T3、FT4均高于對照組（P<0.05）。治療后，兩組血鈣、血磷及堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。對照組心血管與骨骼系統(tǒng)不良事件發(fā)生率為17.50%，復(fù)發(fā)率為7.50%;試驗(yàn)組不良事件發(fā)生率為12.50%，復(fù)發(fā)率為5.00%，試驗(yàn)組心血管與骨骼系統(tǒng)不良事件與復(fù)發(fā)率稍低于對照組，但兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：對分化型甲狀腺癌術(shù)后患者實(shí)施抑制劑量左旋甲狀腺素治療，可改善甲狀腺功能，且不良事件發(fā)生風(fēng)險較低，臨床應(yīng)用價值顯著。

【關(guān)鍵詞】 促甲狀腺激素 抑制治療 分化型甲狀腺癌 游離三碘甲狀腺原氨酸 血清游離甲狀腺素

Effect of Different TSH Inhibition Therapy on TSH， FT3， FT4 in Differentiated Thyroid Carcinoma after Operation/KONG Xigen， LIU Qingyi， XU Wenshun， CHEN Shanshan， KONG Wenyong. //Medical Innovation of China， 2021， 18（07）： -158

[Abstract] Objective： To investigate the effects of different thyrotropin （TSH） inhibition therapy on TSH， free triiodothyronine （FT3） and serum free thyroxine （FT4） in differentiated thyroid carcinoma after operation. Method： A totsl of 80 patients with differentiated thyroid cancer admitted to our hospital from August 2018 to February 2019 were selected as the observation objects. According to random number table method， the patients were divided into control group （n=40） and experimental group （n=40）， and both groups were treated with radical resection of thyroid carcinoma. After operation， the control group was treated with conventional dose of Levothyroxine， and the experimental group was treated with inhibitory dose of Levothyroxine. Thyroid function， bone biochemical indexes， cardiovascular and skeletal adverse events and recurrence were compared between the two groups before and after treatment. Result： After treatment， TSH in the experimental group was lower than that of the control group， and FT3 and FT4 in the experimental group were higher than those in the control group （P<0.05）. After treatment， there was no significant difference in serum calcium， serum phosphorus and alkaline phosphatase （ALP） between the two groups （P>0.05）. In the control group， the incidence of cardiovascular and skeletal adverse events was 17.50%， and the recurrence rate was 7.50%. The incidence of adverse events in the experimental group was 12.50%， and the recurrence rate was 5.00%. The cardiovascular and skeletal adverse events and recurrence rates in the experimental group were slightly lower than those in the control group， but there were no statistical significance between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Postoperative treatment with inhibitory dose Levothyroxine in patients with differentiated thyroid carcinoma can improve thyroid function， and the risk of adverse events is low， and the clinical application value is significant.

[Key words] Thyrotropin Inhibition therapy Differentiated thyroid carcinoma Free triiodothyronine Serum free thyroxine

First-authors address： Yantian District Peoples Hospital， Shenzhen 518083， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.07.037

甲狀腺癌根據(jù)組織學(xué)分類可分為分化型、非分化型，其中分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcminoma，DTC）在甲狀腺癌中占比可達(dá)95%，是一種常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，具有惡性程度較低，手術(shù)效果較好的特征[1]。術(shù)后多采用促甲狀腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）抑制或替代治療、放射性131I治療等輔助方式，以提高手術(shù)治療效果，改善預(yù)后。尤其是TSH抑制治療不僅能抑制垂體分泌TSH，還能維持甲狀腺功能，以發(fā)揮其維持與抑制的雙重作用[2]。但有臨床研究認(rèn)為，甲狀腺激素會促使骨量丟失與骨代謝，繼而引發(fā)骨折或骨質(zhì)疏松等不良事件[3]。因此，在本次研究觀察中，選取本院2018年8月-2019年2月收治的60例DTC患者手術(shù)治療后實(shí)施TSH抑制治療，并對TSH、FT3、FT4水平及用藥安全性展開討論與分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年8月-2019年2月本院收治的DTC患者80例為觀察對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)甲狀腺超聲或甲狀腺發(fā)射單光子計算機(jī)斷層掃描（ECT）檢查診斷為甲狀腺實(shí)性、冷結(jié)節(jié)，術(shù)后病理診斷為DTC;既往無甲狀腺功能亢進(jìn)或減低病史;術(shù)后行放射性131I清除殘余甲狀腺組織。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往行頸部放射治療;術(shù)前口服甲狀腺素制劑或口服碘制劑;合并下丘腦垂體軸方面疾病;合并術(shù)后并發(fā)癥如感染、乳糜漏等;術(shù)前合并骨質(zhì)疏松或影響骨代謝疾病者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組與試驗(yàn)組，每組40例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組均行甲狀腺癌根治術(shù)治療，所有患者均于全身麻醉下實(shí)施甲狀腺癌根治術(shù)，對于術(shù)中快速病理提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，給予頸部淋巴結(jié)功能性清掃術(shù)。經(jīng)頸部CT檢查以及頸部彩色多普勒超聲檢查均未見殘余甲狀腺組織者視為清甲治療成功。對照組給予常規(guī)劑量左旋甲狀腺素治療。每天口服2.0 μg/kg左旋甲狀腺素鈉（生產(chǎn)企業(yè)：常州康普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030502，規(guī)格：50 μg）。試驗(yàn)組給予抑制劑量左旋甲狀腺素治療。每天口服2.5 μg/kg左旋甲狀腺素鈉。治療中密切監(jiān)測患者甲狀腺功能，其中對照組需要維持TSH水平在2～10 mU/L、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine-3，F(xiàn)T3）水平在2.8～7.1 pmool/L、血清游離甲狀腺素（serum free thyroxine，F(xiàn)T4）水平在10.3～31.0 pmol/L;試驗(yàn)組FT3、FT4維持水平同對照組，TSH指標(biāo)水平則低于0.3 mIU/L。兩組術(shù)后均持續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組治療前后的甲狀腺功能。于治療前后清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集兩組靜脈血5 mL，行抗凝與離心處理，應(yīng)用血清自動免疫分析儀（瑞士羅氏公司Roche Cobas e411）檢測患者TSH、FT3、FT4水平。（2）比較兩組治療前后骨生化指標(biāo)。采用上海索萊寶生物科技有限公司生化試劑盒對血清鈣、磷、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平采用比色法檢測。比較兩組患者治療后心血管及骨骼系統(tǒng)不良事件發(fā)生與術(shù)后1年復(fù)發(fā)情況，包括心悸、心絞痛、心動過速、鈣丟失、骨質(zhì)疏松等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男17例，女23例;年齡46～73歲，平均（59.50±13.50）歲;平均術(shù)后131I用量（109.85±12.55）mCi。試驗(yàn)組男15例，女25例;年齡45～74歲，平均（59.35±14.35）歲，平均術(shù)后131I用量（110.45±12.85）mCi。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后甲狀腺功能比較 治療前，兩組各項甲狀腺功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，試驗(yàn)組TSH低于對照組，F(xiàn)T3與FT4均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后骨生化指標(biāo)比較 治療前，兩組各項骨生化指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組血鈣、血磷及ALP指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.4 兩組心血管與骨骼系統(tǒng)不良事件發(fā)生與復(fù)發(fā)情況比較 試驗(yàn)組心血管與骨骼系統(tǒng)不良事件發(fā)生率與復(fù)發(fā)率均稍低于對照組，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3 討論

DTC作為甲狀腺癌最為常見的類型，近年來，其發(fā)生率在全球均呈現(xiàn)出增高趨勢，但死亡率無明顯變化[5]。DTC是起源于甲狀腺濾泡上皮的惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)單一，為無痛性甲狀腺結(jié)節(jié)、頸部腫塊，其質(zhì)地堅硬[6]。但隨著病情發(fā)展，腫瘤逐漸增大會對鄰近器官、組織造成壓迫和侵犯，繼而并發(fā)面容潮紅、心動過速、吞咽困難、呼吸困難等癥狀[7]。目前臨床中對甲狀腺癌確切病因仍未完全明確，但認(rèn)為癌基因、電離輻射、性別、碘攝入及遺傳等影響因素均與DTC發(fā)生、發(fā)展有著直接關(guān)系[8]。甲狀腺癌根治術(shù)作為治療DTC的主要方式，TSH抑制治療則是術(shù)后治療首選方法，通過聯(lián)合治療可提高患者生存質(zhì)量。因DTC患者癌細(xì)胞表面存在可被DTC刺激受體，術(shù)后容易增生或復(fù)發(fā)，經(jīng)抑制TSH，則能夠控制術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)[9]。TSH是一種由腺垂體分泌的激素，經(jīng)由與TSH受體相互結(jié)合，經(jīng)cAMP信號通路對Tg、TPO、NIs水平表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而對細(xì)胞增生分化調(diào)控，利用甲狀腺反饋性抑制TSH水平，達(dá)到抑制殘留甲狀腺癌組織生長的積極效果[10]。

雖然TSH抑制治療效果得到公認(rèn)，但長時間TSH抑制治療會影響患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境變化，將成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間的動態(tài)平衡打破，從而干擾骨代謝過程，致使患者術(shù)后并發(fā)骨質(zhì)疏松癥狀[11-12]。且邱海江等[13]研究認(rèn)為，TSH水平與治療時間存在交互作用，尤其是中、高危女性患者，TSH治療會引發(fā)骨質(zhì)疏松，且絕經(jīng)后女性影響更明顯，分析原因得知，其一在于絕經(jīng)后女性運(yùn)動能力降低，自身骨骼重建速率下降;其二為絕經(jīng)后性激素變化，雌激素分泌減少導(dǎo)致垂體分泌的FSH呈代償性增加，將原有骨代謝平衡打破，因此臨床中對于TSH劑量選擇一直存在爭議[14]。馬超[15]研究報道中顯示，DTC患者行甲狀腺癌根治術(shù)后給予常規(guī)劑量TSH對于甲狀腺激素?zé)o明顯抑制作用，可能誘發(fā)甲狀腺特異性蛋白表達(dá)水平增高，促使殘留甲狀腺腫瘤組織增生。而給予抑制劑量用藥干預(yù)后則提示TSH水平降低，F(xiàn)T3、FT4水平增高，表明TSH抑制治療有助于幫助患者術(shù)后甲狀腺功能維持在亞臨床甲亢狀態(tài)，降低癌灶增殖風(fēng)險[16]。

在本次研究中，通過對試驗(yàn)組實(shí)施TSH抑制治療后甲狀腺功能得到明顯改善，骨代謝情況則與治療前差異不明顯，表明抑制劑量的甲狀腺激素對于患者骨生化在短期內(nèi)無明顯影響，但ALP指標(biāo)水平稍有上調(diào)，提示患者破骨與成骨細(xì)胞活性提高，這可能與TSH信號傳導(dǎo)改變相關(guān)，對于骨重建有一定影響;同代瑞等[17]研究結(jié)果基本一致。本研究試驗(yàn)組術(shù)后心血管及骨骼系統(tǒng)不良事件發(fā)生率及術(shù)后1年復(fù)發(fā)率較對照組降低，但兩組差異不明顯，這是因長期使用超生理劑量甲狀腺激素，可導(dǎo)致心臟負(fù)荷加重與心肌缺血，嚴(yán)重情況下可致使心律失常;而TSH抑制治療則能減輕對心臟與骨代謝影響，再次證實(shí)，TSH抑制治療對于避免腫瘤復(fù)發(fā)，降低病死率有著積極作用[18-19]。但需注意，骨密度與骨代謝變化是一個緩慢過程，在短期內(nèi)雖未發(fā)現(xiàn)其對于骨骼系統(tǒng)影響，但還需延長觀察時間，并在行TSH抑制治療同時展開抗骨質(zhì)疏松初級預(yù)防，確保鈣離子攝入，加強(qiáng)對DTC患者術(shù)后輔助治療過程中風(fēng)險評估[20]。

綜上所述，對分化型甲狀腺癌術(shù)后患者實(shí)施抑制劑量左旋甲狀腺素治療，可改善甲狀腺功能，且不良事件發(fā)生風(fēng)險較低，臨床應(yīng)用價值顯著。

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（收稿日期：2020-03-19） （本文編輯：田婧）