張俊俊,王金蘭*,李慶生(.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院,鄭州 45004;.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院,鄭州 45005)
偏頭痛(migraine)是世界第二大致殘性疾病,全球約有10.2 億人患有該疾病[1],患者的生活質(zhì)量常受到不利影響。偏頭痛的治療目的主要是減少或停止偏頭痛的發(fā)作,緩解伴隨癥狀,以及預(yù)防頭痛的復(fù)發(fā)。而在臨床上,除疾病干擾外,患者常因藥物的價(jià)格、不良反應(yīng)等出現(xiàn)依從性差的現(xiàn)象。近來(lái),越來(lái)越多的觀點(diǎn)支持補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素可能是治療偏頭痛的一項(xiàng)有效措施。維生素D 是人體必不可少的營(yíng)養(yǎng)元素之一,常被認(rèn)為與骨骼健康密切相關(guān)[2]。此外,諸多研究表明維生素D在非骨骼相關(guān)疾病中同樣重要,如卒中、心血管疾病、帕金森病、糖尿病及癌癥[3-6]。而Togha等[7]的研究結(jié)果顯示在伊朗人群中,相比于低血清維生素D 水平者,較高水平者的偏頭痛發(fā)生概率降低了約80%。但目前對(duì)于補(bǔ)充維生素D 能否改善偏頭痛患者的臨床癥狀這一觀點(diǎn)尚存在較大爭(zhēng)議。因此,本研究對(duì)納入的相關(guān)研究進(jìn)行meta分析,以評(píng)價(jià)維生素D 治療偏頭痛的臨床療效。
運(yùn)用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)間由建庫(kù)至2020年10月,獲取有關(guān)維生素D治療偏頭痛的文獻(xiàn),語(yǔ)種限制為英文。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。英文檢索詞:migraine disorders、migraine、headache、cephalgia、cephalalgia、migraineur、vitamin D、hydroxyvitamin D、hydroxycholecalciferols、25(OH)D、calcifediol、calcidiol、therapeutic、therapy、treatment。檢索策略為:migraine disorders OR migraine OR headache OR cephalgia OR cephalalgia OR migraineur(s)AND vitamin D OR hydroxyvitamin D OR hydroxycholecalciferols OR 25(OH)D OR calcidiol OR calcifediol AND therapeutic(s)OR therapy OR treatment(s)。
納入標(biāo)準(zhǔn):① 文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間截至2020年10月;② 偏頭痛診斷基于IHS 國(guó)際頭痛疾病分類第3 版(ICHD-3)中偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];③ 記錄有偏頭痛患者在治療前后的臨床表現(xiàn)指標(biāo),維生素D 組采用維生素D 治療或合并常規(guī)藥物治療,對(duì)照組為采用安慰劑治療或合并常規(guī)藥物治療;④ 研究類型為臨床試驗(yàn);⑤ 文獻(xiàn)發(fā)表語(yǔ)言為英文。
排除標(biāo)準(zhǔn):① 排除患者合并其他疾病或聯(lián)用其他營(yíng)養(yǎng)素治療的文獻(xiàn);② 動(dòng)物實(shí)驗(yàn);③ 會(huì)議摘要、評(píng)論、個(gè)案報(bào)道、信件、綜述、短報(bào)、meta 分析;④ 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。
從各研究中提取的資料數(shù)據(jù)包括:第一作者、發(fā)表年份、國(guó)家、研究設(shè)計(jì)、維生素D 的干預(yù)方案、維生素D 組與對(duì)照組的參與人數(shù)、年齡及性別分布。詳細(xì)記錄所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo):偏頭痛的臨床表現(xiàn)指標(biāo),包括每月發(fā)作頻率、每月發(fā)作天數(shù)、發(fā)作持續(xù)時(shí)間(小時(shí))以及偏頭痛嚴(yán)重程度(視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分,VAS)。當(dāng)某個(gè)研究存在多個(gè)干預(yù)組比較時(shí),參考Cochrane 干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)[9],可將多個(gè)干預(yù)組合并成一個(gè)干預(yù)組,方法為:組1 的樣本量為N1,均數(shù)為M1,標(biāo)準(zhǔn)差為SD1;組2 的樣本量為N2,均數(shù)為M2,標(biāo)準(zhǔn)差為SD2,則合并后的樣本量為N=N1+N2,均數(shù)M=(N1M1+N2M2)/(N1+N2),標(biāo)準(zhǔn)差SD計(jì)算如下:
根據(jù)NOS 量表(Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale)對(duì)納入的非隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估,評(píng)分不少于7 顆星的視為高質(zhì)量。采用Cochrane 系統(tǒng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對(duì)所納入的RCT進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
由兩名研究者獨(dú)立地按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn),提取資料信息并交叉核對(duì)結(jié)果,若存在爭(zhēng)議,通過(guò)與第三名研究者進(jìn)一步協(xié)商解決。
運(yùn)用RevMan 5.3 統(tǒng)計(jì)軟件完成本研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)連續(xù)型變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference,SMD)及其95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。對(duì)研究結(jié)果間的異質(zhì)性分析采用Q檢驗(yàn)和I2定量進(jìn)行,若I2<50%則判定為低異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型分析,反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型[10]。必要時(shí)應(yīng)用亞組分析或敏感性分析探究研究結(jié)果間的異質(zhì)性來(lái)源。若P<0.05,則認(rèn)為meta 分析的結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果均通過(guò)軟件繪制森林圖。
通過(guò)全面檢索數(shù)據(jù)庫(kù)共獲取相關(guān)文獻(xiàn)868 篇。經(jīng)過(guò)剔除重復(fù)文獻(xiàn)、題目及摘要的閱讀、全文閱讀并排除沒(méi)有評(píng)價(jià)維生素D 對(duì)偏頭痛療效的文獻(xiàn)后,最終納入7 篇文獻(xiàn)(包括6 項(xiàng)研究),見(jiàn)圖1。
圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature retrieval and screening
共納入6 項(xiàng)研究(包括4 項(xiàng)RCT[11-14],2 項(xiàng)觀察性研究[15-16]),共計(jì)389例患者。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。其中2 項(xiàng)研究[15-16]的對(duì)象為145 名兒童,3 項(xiàng)研究[11,13-14]的對(duì)象為179 名成人,1 項(xiàng)研究[12]的對(duì)象包括65 名兒童和成人。2項(xiàng)觀察性研究的NOS 量表評(píng)分見(jiàn)表2,各項(xiàng)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。
表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic features of the included studies
表2 納入觀察性研究的NOS 量表評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 2 Quality assessment for observational study
圖2 納入RCT 的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果Fig 2 Bias risk assessment for the included RCT
2.3.1 每月偏頭痛發(fā)作頻率 共納入了4 篇文獻(xiàn)[11-12,14,16],K?l?? 等[15]的研究因缺失對(duì)照組的該指標(biāo)數(shù)據(jù)而被排除,各研究間異質(zhì)性高(P<0.000 01,I2=91%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析,結(jié)果顯示與對(duì)照組相比,維生素D 組能有效降低患者的偏頭痛每月發(fā)作頻率,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.25,95%CI(-2.21,-0.29),P=0.01],見(jiàn)圖3。
圖3 兩組患者偏頭痛每月發(fā)作頻率對(duì)比的森林圖Fig 3 Forest plot of the frequency of migraine attacks/month between the two groups
2.3.2 每月偏頭痛發(fā)作天數(shù) 共納入3 篇文獻(xiàn)[11,13-14],各研究間異質(zhì)性低(P=0.91,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析,結(jié)果顯示與對(duì)照組相比,維生素D 組可有效減少患者的每月偏頭痛發(fā)作天數(shù),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.56,95%CI(-0.86,-0.27),P=0.0002],見(jiàn)圖4。
圖4 兩組患者每月偏頭痛發(fā)作天數(shù)對(duì)比的森林圖Fig 4 Forest plot of the number of migraine days/month between two groups
2.3.3 偏頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間 共納入了2 篇文獻(xiàn)[12,14],K?l?? 等[15]的研究因缺失對(duì)照組的該指標(biāo)數(shù)據(jù)而被排除,各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.83,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析,結(jié)果顯示與對(duì)照組相比,維生素D 組能夠有效縮短偏頭痛患者的發(fā)作持續(xù)時(shí)間,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.61,95%CI(-0.95,-0.27),P=0.0004],見(jiàn)圖5。
圖5 兩組患者偏頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間對(duì)比的森林圖Fig 5 Forest plot of the migraine duration between the two groups
2.3.4 偏頭痛嚴(yán)重程度(VAS 評(píng)分) 共納入了3 篇文獻(xiàn)[11-12,14],同樣K?l?? 等[15]的研究因缺失對(duì)照組的該指標(biāo)數(shù)據(jù)而被排除,各研究間存在異質(zhì)性(P=0.12,I2=52%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析,結(jié)果顯示與對(duì)照組相比,維生素D 組能有效減輕偏頭痛患者的頭痛嚴(yán)重程度,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.42,95%CI(-0.71,-0.13),P=0.005],見(jiàn)圖6。
圖6 兩組患者偏頭痛嚴(yán)重程度對(duì)比的森林圖Fig 6 Forest plot of the migraine severity between the two groups
2.3.5 亞組分析 根據(jù)患者年齡不同,將其分為兒童和成人兩個(gè)亞組,Mottaghi 等[12]的研究因未根據(jù)年齡將患者分組而被排除,亞組分析結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,維生素D 組既能降低兒童偏頭痛患者的頭痛發(fā)作頻率,也能降低成人偏頭痛患者的發(fā)作頻率,見(jiàn)表3。
表3 亞組分析結(jié)果Tab 3 Subgroup analysis
2.3.6 敏感性分析及發(fā)表偏倚 為衡量本meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性,選擇不同的效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析以完成敏感度分析。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示與對(duì)照組相比,補(bǔ)充維生素D 可有效減少每月偏頭痛的發(fā)作天數(shù)[SMD=-0.56,95%CI(-0.86,-0.27),P=0.0002],有 效縮短偏頭痛的發(fā)作持續(xù)時(shí)間[SMD=-0.61,95%CI(-0.95,-0.27),P=0.0004],與 固定效應(yīng)模型分析的結(jié)果一致。采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示與對(duì)照組相比,補(bǔ)充維生素D 可有效降低偏頭痛每月發(fā)作頻率[SMD=-0.92,95%CI(-1.20,-0.64),P<0.000 01],與隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果一致。然而,對(duì)降低偏頭痛嚴(yán)重程度這一結(jié)局指標(biāo)行敏感性分析時(shí),采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析的結(jié)果[SMD=-0.40,95%CI(-0.82,0.03),P=0.07],與固定效應(yīng)模型分析結(jié)果不一致,進(jìn)一步分析后考慮可能與Gazerani 等[11]的研究有關(guān),其補(bǔ)充維生素D 的干預(yù)時(shí)間較長(zhǎng),可能是這一結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性來(lái)源??傮w來(lái)說(shuō),本meta 分析的結(jié)果較穩(wěn)健。由于分析單個(gè)結(jié)局指標(biāo)所納入的研究數(shù)量較少,本研究未對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。
偏頭痛是常見(jiàn)的多因素神經(jīng)系統(tǒng)疾病,具有遺傳傾向性,并與環(huán)境、激素和食物刺激有關(guān),大量研究顯示,維生素D 缺乏與偏頭痛之間存在聯(lián)系[17-19]。一項(xiàng)2020年發(fā)表的meta 分析[20]結(jié)果顯示,偏頭痛患者的血清25(OH)D 濃度低于健康人群,鑒于這一發(fā)現(xiàn),有必要深入研究補(bǔ)充維生素D 對(duì)偏頭痛患者的影響。
本研究納入了6 項(xiàng)關(guān)于維生素D 治療偏頭痛的研究,meta 分析結(jié)果顯示,補(bǔ)充維生素D 可降低偏頭痛患者的每月發(fā)作頻率,減少每月發(fā)作天數(shù),縮短發(fā)作持續(xù)時(shí)間,并且減輕偏頭痛的嚴(yán)重程度,因此本研究認(rèn)為補(bǔ)充維生素D 對(duì)偏頭痛患者臨床癥狀的改善具有良好療效。結(jié)合張瑞杰等[21]對(duì)維生素D 與偏頭痛關(guān)系的綜述,維生素D治療偏頭痛有效的機(jī)制可能有以下兩個(gè):
① 炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮細(xì)胞機(jī)制:偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確,研究者為此推出了多種學(xué)說(shuō),其中三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)近年來(lái)倍受矚目,當(dāng)三叉神經(jīng)節(jié)和纖維受到刺激時(shí),血管活性肽如降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、P 物質(zhì)的釋放增加,這些活性物質(zhì)可引起血管擴(kuò)張而造成搏動(dòng)性頭痛,并產(chǎn)生無(wú)菌性炎癥[22]。一氧化氮(nitric oxide,NO)是內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)皮源性舒張因子,其在偏頭痛發(fā)病過(guò)程中的作用已被廣泛認(rèn)可,一氧化氮合酶(NOS)是內(nèi)皮細(xì)胞NO 合成的關(guān)鍵酶。而Ghorbani 等[14,23]的研究觀察到維生素D 可能是通過(guò)降低白介素-6、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)和血清CGRP 水平來(lái)緩解偏頭痛的神經(jīng)炎癥的。
② 5-羥色胺機(jī)制:維生素D 可能通過(guò)調(diào)控偏頭痛患者5-羥色胺的合成來(lái)達(dá)到治療效果。在本meta 分析中,當(dāng)根據(jù)年齡對(duì)偏頭痛每月發(fā)作頻率這一結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行亞組分析時(shí),發(fā)現(xiàn)維生素D 既可減輕兒童患者的偏頭痛發(fā)作頻率,也可減輕成人的,但由于每個(gè)結(jié)局指標(biāo)納入的文獻(xiàn)有限,該結(jié)果尚存在爭(zhēng)議,需要更多的高質(zhì)量證據(jù)支持。
本研究的局限性:① 僅納入了英文文獻(xiàn),可能影響結(jié)果外推;② 各研究中的干預(yù)措施不同,是否合并偏頭痛常規(guī)藥物,干預(yù)時(shí)間及治療前的維生素D 水平也可能對(duì)結(jié)局指標(biāo)產(chǎn)生影響;③ 納入研究數(shù)目有限,結(jié)果的應(yīng)用需謹(jǐn)慎。
綜上所述,本研究的證據(jù)表明,補(bǔ)充維生素D能有效降低偏頭痛每月發(fā)作頻率、每月發(fā)作天數(shù)、偏頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間以及偏頭痛嚴(yán)重程度,有潛力成為臨床治療偏頭痛的方案之一。今后,需要更多大樣本量、前瞻性、高質(zhì)量研究來(lái)更深入地探究維生素D 在偏頭痛治療方面的臨床應(yīng)用價(jià)值。