張俊俊，王金蘭*，李慶生（.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，鄭州 45004；.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州 45005）

偏頭痛（migraine）是世界第二大致殘性疾病，全球約有10.2 億人患有該疾病[1]，患者的生活質(zhì)量常受到不利影響。偏頭痛的治療目的主要是減少或停止偏頭痛的發(fā)作，緩解伴隨癥狀，以及預(yù)防頭痛的復(fù)發(fā)。而在臨床上，除疾病干擾外，患者常因藥物的價(jià)格、不良反應(yīng)等出現(xiàn)依從性差的現(xiàn)象。近來，越來越多的觀點(diǎn)支持補(bǔ)充營養(yǎng)素可能是治療偏頭痛的一項(xiàng)有效措施。維生素D 是人體必不可少的營養(yǎng)元素之一，常被認(rèn)為與骨骼健康密切相關(guān)[2]。此外，諸多研究表明維生素D在非骨骼相關(guān)疾病中同樣重要，如卒中、心血管疾病、帕金森病、糖尿病及癌癥[3-6]。而Togha等[7]的研究結(jié)果顯示在伊朗人群中，相比于低血清維生素D 水平者，較高水平者的偏頭痛發(fā)生概率降低了約80%。但目前對于補(bǔ)充維生素D 能否改善偏頭痛患者的臨床癥狀這一觀點(diǎn)尚存在較大爭議。因此，本研究對納入的相關(guān)研究進(jìn)行meta分析，以評(píng)價(jià)維生素D 治療偏頭痛的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

運(yùn)用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間由建庫至2020年10月，獲取有關(guān)維生素D治療偏頭痛的文獻(xiàn)，語種限制為英文。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。英文檢索詞：migraine disorders、migraine、headache、cephalgia、cephalalgia、migraineur、vitamin D、hydroxyvitamin D、hydroxycholecalciferols、25（OH）D、calcifediol、calcidiol、therapeutic、therapy、treatment。檢索策略為：migraine disorders OR migraine OR headache OR cephalgia OR cephalalgia OR migraineur（s）AND vitamin D OR hydroxyvitamin D OR hydroxycholecalciferols OR 25（OH）D OR calcidiol OR calcifediol AND therapeutic（s）OR therapy OR treatment（s）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間截至2020年10月；② 偏頭痛診斷基于IHS 國際頭痛疾病分類第3 版（ICHD-3）中偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；③ 記錄有偏頭痛患者在治療前后的臨床表現(xiàn)指標(biāo)，維生素D 組采用維生素D 治療或合并常規(guī)藥物治療，對照組為采用安慰劑治療或合并常規(guī)藥物治療；④ 研究類型為臨床試驗(yàn)；⑤ 文獻(xiàn)發(fā)表語言為英文。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 排除患者合并其他疾病或聯(lián)用其他營養(yǎng)素治療的文獻(xiàn)；② 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；③ 會(huì)議摘要、評(píng)論、個(gè)案報(bào)道、信件、綜述、短報(bào)、meta 分析；④ 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評(píng)估

從各研究中提取的資料數(shù)據(jù)包括：第一作者、發(fā)表年份、國家、研究設(shè)計(jì)、維生素D 的干預(yù)方案、維生素D 組與對照組的參與人數(shù)、年齡及性別分布。詳細(xì)記錄所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)：偏頭痛的臨床表現(xiàn)指標(biāo)，包括每月發(fā)作頻率、每月發(fā)作天數(shù)、發(fā)作持續(xù)時(shí)間（小時(shí)）以及偏頭痛嚴(yán)重程度（視覺模擬疼痛評(píng)分，VAS）。當(dāng)某個(gè)研究存在多個(gè)干預(yù)組比較時(shí)，參考Cochrane 干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊[9]，可將多個(gè)干預(yù)組合并成一個(gè)干預(yù)組，方法為：組1 的樣本量為N1，均數(shù)為M1，標(biāo)準(zhǔn)差為SD1；組2 的樣本量為N2，均數(shù)為M2，標(biāo)準(zhǔn)差為SD2，則合并后的樣本量為N＝N1＋N2，均數(shù)M＝（N1M1＋N2M2）/（N1＋N2），標(biāo)準(zhǔn)差SD計(jì)算如下：

根據(jù)NOS 量表（Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale）對納入的非隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，評(píng)分不少于7 顆星的視為高質(zhì)量。采用Cochrane 系統(tǒng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對所納入的RCT進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

由兩名研究者獨(dú)立地按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取資料信息并交叉核對結(jié)果，若存在爭議，通過與第三名研究者進(jìn)一步協(xié)商解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

運(yùn)用RevMan 5.3 統(tǒng)計(jì)軟件完成本研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對連續(xù)型變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。對研究結(jié)果間的異質(zhì)性分析采用Q檢驗(yàn)和I2定量進(jìn)行，若I2＜50%則判定為低異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型[10]。必要時(shí)應(yīng)用亞組分析或敏感性分析探究研究結(jié)果間的異質(zhì)性來源。若P＜0.05，則認(rèn)為meta 分析的結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果均通過軟件繪制森林圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

通過全面檢索數(shù)據(jù)庫共獲取相關(guān)文獻(xiàn)868 篇。經(jīng)過剔除重復(fù)文獻(xiàn)、題目及摘要的閱讀、全文閱讀并排除沒有評(píng)價(jià)維生素D 對偏頭痛療效的文獻(xiàn)后，最終納入7 篇文獻(xiàn)（包括6 項(xiàng)研究），見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature retrieval and screening

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)估結(jié)果

共納入6 項(xiàng)研究（包括4 項(xiàng)RCT[11-14]，2 項(xiàng)觀察性研究[15-16]），共計(jì)389例患者。納入研究的基本特征見表1。其中2 項(xiàng)研究[15-16]的對象為145 名兒童，3 項(xiàng)研究[11，13-14]的對象為179 名成人，1 項(xiàng)研究[12]的對象包括65 名兒童和成人。2項(xiàng)觀察性研究的NOS 量表評(píng)分見表2，各項(xiàng)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic features of the included studies

表2 納入觀察性研究的NOS 量表評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 2 Quality assessment for observational study

圖2 納入RCT 的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果Fig 2 Bias risk assessment for the included RCT

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 每月偏頭痛發(fā)作頻率 共納入了4 篇文獻(xiàn)[11-12，14，16]，K?l?? 等[15]的研究因缺失對照組的該指標(biāo)數(shù)據(jù)而被排除，各研究間異質(zhì)性高（P＜0.000 01，I2＝91%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析，結(jié)果顯示與對照組相比，維生素D 組能有效降低患者的偏頭痛每月發(fā)作頻率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD＝－1.25，95%CI（－2.21，－0.29），P＝0.01]，見圖3。

圖3 兩組患者偏頭痛每月發(fā)作頻率對比的森林圖Fig 3 Forest plot of the frequency of migraine attacks/month between the two groups

2.3.2 每月偏頭痛發(fā)作天數(shù) 共納入3 篇文獻(xiàn)[11，13-14]，各研究間異質(zhì)性低（P＝0.91，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析，結(jié)果顯示與對照組相比，維生素D 組可有效減少患者的每月偏頭痛發(fā)作天數(shù)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD＝－0.56，95%CI（－0.86，－0.27），P＝0.0002]，見圖4。

圖4 兩組患者每月偏頭痛發(fā)作天數(shù)對比的森林圖Fig 4 Forest plot of the number of migraine days/month between two groups

2.3.3 偏頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間 共納入了2 篇文獻(xiàn)[12，14]，K?l?? 等[15]的研究因缺失對照組的該指標(biāo)數(shù)據(jù)而被排除，各研究間不存在異質(zhì)性（P＝0.83，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析，結(jié)果顯示與對照組相比，維生素D 組能夠有效縮短偏頭痛患者的發(fā)作持續(xù)時(shí)間，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD＝－0.61，95%CI（－0.95，－0.27），P＝0.0004]，見圖5。

圖5 兩組患者偏頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間對比的森林圖Fig 5 Forest plot of the migraine duration between the two groups

2.3.4 偏頭痛嚴(yán)重程度（VAS 評(píng)分） 共納入了3 篇文獻(xiàn)[11-12，14]，同樣K?l?? 等[15]的研究因缺失對照組的該指標(biāo)數(shù)據(jù)而被排除，各研究間存在異質(zhì)性（P＝0.12，I2＝52%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析，結(jié)果顯示與對照組相比，維生素D 組能有效減輕偏頭痛患者的頭痛嚴(yán)重程度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD＝－0.42，95%CI（－0.71，－0.13），P＝0.005]，見圖6。

圖6 兩組患者偏頭痛嚴(yán)重程度對比的森林圖Fig 6 Forest plot of the migraine severity between the two groups

2.3.5 亞組分析 根據(jù)患者年齡不同，將其分為兒童和成人兩個(gè)亞組，Mottaghi 等[12]的研究因未根據(jù)年齡將患者分組而被排除，亞組分析結(jié)果顯示，與對照組相比，維生素D 組既能降低兒童偏頭痛患者的頭痛發(fā)作頻率，也能降低成人偏頭痛患者的發(fā)作頻率，見表3。

表3 亞組分析結(jié)果Tab 3 Subgroup analysis

2.3.6 敏感性分析及發(fā)表偏倚 為衡量本meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性，選擇不同的效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析以完成敏感度分析。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示與對照組相比，補(bǔ)充維生素D 可有效減少每月偏頭痛的發(fā)作天數(shù)[SMD＝－0.56，95%CI（－0.86，－0.27），P＝0.0002]，有 效縮短偏頭痛的發(fā)作持續(xù)時(shí)間[SMD＝－0.61，95%CI（－0.95，－0.27），P＝0.0004]，與 固定效應(yīng)模型分析的結(jié)果一致。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示與對照組相比，補(bǔ)充維生素D 可有效降低偏頭痛每月發(fā)作頻率[SMD＝－0.92，95%CI（－1.20，－0.64），P＜0.000 01]，與隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果一致。然而，對降低偏頭痛嚴(yán)重程度這一結(jié)局指標(biāo)行敏感性分析時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析的結(jié)果[SMD＝－0.40，95%CI（－0.82，0.03），P＝0.07]，與固定效應(yīng)模型分析結(jié)果不一致，進(jìn)一步分析后考慮可能與Gazerani 等[11]的研究有關(guān)，其補(bǔ)充維生素D 的干預(yù)時(shí)間較長，可能是這一結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性來源?？傮w來說，本meta 分析的結(jié)果較穩(wěn)健。由于分析單個(gè)結(jié)局指標(biāo)所納入的研究數(shù)量較少，本研究未對發(fā)表偏倚進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。

3 討論

偏頭痛是常見的多因素神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有遺傳傾向性，并與環(huán)境、激素和食物刺激有關(guān)，大量研究顯示，維生素D 缺乏與偏頭痛之間存在聯(lián)系[17-19]。一項(xiàng)2020年發(fā)表的meta 分析[20]結(jié)果顯示，偏頭痛患者的血清25（OH）D 濃度低于健康人群，鑒于這一發(fā)現(xiàn)，有必要深入研究補(bǔ)充維生素D 對偏頭痛患者的影響。

本研究納入了6 項(xiàng)關(guān)于維生素D 治療偏頭痛的研究，meta 分析結(jié)果顯示，補(bǔ)充維生素D 可降低偏頭痛患者的每月發(fā)作頻率，減少每月發(fā)作天數(shù)，縮短發(fā)作持續(xù)時(shí)間，并且減輕偏頭痛的嚴(yán)重程度，因此本研究認(rèn)為補(bǔ)充維生素D 對偏頭痛患者臨床癥狀的改善具有良好療效。結(jié)合張瑞杰等[21]對維生素D 與偏頭痛關(guān)系的綜述，維生素D治療偏頭痛有效的機(jī)制可能有以下兩個(gè)：

① 炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮細(xì)胞機(jī)制：偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，研究者為此推出了多種學(xué)說，其中三叉神經(jīng)血管學(xué)說近年來倍受矚目，當(dāng)三叉神經(jīng)節(jié)和纖維受到刺激時(shí)，血管活性肽如降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、P 物質(zhì)的釋放增加，這些活性物質(zhì)可引起血管擴(kuò)張而造成搏動(dòng)性頭痛，并產(chǎn)生無菌性炎癥[22]。一氧化氮（nitric oxide，NO）是內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)皮源性舒張因子，其在偏頭痛發(fā)病過程中的作用已被廣泛認(rèn)可，一氧化氮合酶（NOS）是內(nèi)皮細(xì)胞NO 合成的關(guān)鍵酶。而Ghorbani 等[14，23]的研究觀察到維生素D 可能是通過降低白介素-6、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和血清CGRP 水平來緩解偏頭痛的神經(jīng)炎癥的。

② 5-羥色胺機(jī)制：維生素D 可能通過調(diào)控偏頭痛患者5-羥色胺的合成來達(dá)到治療效果。在本meta 分析中，當(dāng)根據(jù)年齡對偏頭痛每月發(fā)作頻率這一結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行亞組分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)維生素D 既可減輕兒童患者的偏頭痛發(fā)作頻率，也可減輕成人的，但由于每個(gè)結(jié)局指標(biāo)納入的文獻(xiàn)有限，該結(jié)果尚存在爭議，需要更多的高質(zhì)量證據(jù)支持。

本研究的局限性：① 僅納入了英文文獻(xiàn)，可能影響結(jié)果外推；② 各研究中的干預(yù)措施不同，是否合并偏頭痛常規(guī)藥物，干預(yù)時(shí)間及治療前的維生素D 水平也可能對結(jié)局指標(biāo)產(chǎn)生影響；③ 納入研究數(shù)目有限，結(jié)果的應(yīng)用需謹(jǐn)慎。

綜上所述，本研究的證據(jù)表明，補(bǔ)充維生素D能有效降低偏頭痛每月發(fā)作頻率、每月發(fā)作天數(shù)、偏頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間以及偏頭痛嚴(yán)重程度，有潛力成為臨床治療偏頭痛的方案之一。今后，需要更多大樣本量、前瞻性、高質(zhì)量研究來更深入地探究維生素D 在偏頭痛治療方面的臨床應(yīng)用價(jià)值。