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        GC-MS法檢測左卡尼汀中遺傳毒性物質(zhì)S-環(huán)氧氯丙烷

        2021-05-06 07:36:00王淋李雪樸惠順李敏段成軍延邊大學(xué)藥學(xué)院吉林延吉33000吉林省博大偉業(yè)藥物研究有限公司長春30000
        中南藥學(xué) 2021年4期
        關(guān)鍵詞:環(huán)氧氯丙烷左卡尼汀左卡尼

        王淋,李雪*,樸惠順,李敏,段成軍(.延邊大學(xué)藥學(xué)院,吉林 延吉 33000;.吉林省博大偉業(yè)藥物研究有限公司,長春 30000)

        左卡尼?。╨evocarnitine)于1905年被俄國學(xué)者發(fā)現(xiàn),別名左旋肉毒堿、L-肉堿,化學(xué)名為(R)-3-羧基-2-羥基-N,N,N-三甲基-1-丙胺氫氧化物,是人體細(xì)胞內(nèi)的一種有效成分。正常人體中左卡尼汀的含量為0.2 ~6 μmol·g-1,其中75%的左卡尼汀來源于食物,食物中羊肉和牛肉的左卡尼汀含量最高,剩下的25%由人體合成,主要合成部位在肝臟和腎臟[1]。大約98%的左卡尼汀分布在心肌細(xì)胞和骨骼肌,左卡尼汀在臨床上用于治療慢性腎衰竭、慢性心力衰竭、冠心病,不僅有良好的療效,而且不良反應(yīng)較少,安全性較高[2-4]。國外多項(xiàng)研究顯示適當(dāng)補(bǔ)充左卡尼汀可顯著降低冠心病的發(fā)病率、死亡率,并可能改善預(yù)后[5-6]。1993年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)認(rèn)為其是“安全無毒”的,目前,世界上已有22 個(gè)國家在嬰兒食品中加入L-肉堿,并均通過各國安全檢驗(yàn)認(rèn)證,可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)就是過量食用會(huì)出現(xiàn)暫時(shí)性腹瀉,減少劑量會(huì)得到緩解[7-8]。

        左卡尼汀以S-環(huán)氧氯丙烷為起始原料,經(jīng)氨化、環(huán)氧化、氰基化水解制備,S-環(huán)氧氯丙烷為遺傳毒性物質(zhì),需嚴(yán)格控制其含量。左卡尼汀每日最大日劑量為3 g,根據(jù)歐洲藥物管理局發(fā)布的《遺傳毒性雜質(zhì)限度指導(dǎo)原則》相關(guān)規(guī)定,以毒理學(xué)關(guān)注閾值(TTC)限度(1.5 μg·d-1)作為基因毒性雜質(zhì)的可接受限度[9],按此計(jì)算,S-環(huán)氧氯丙烷的控制限度為0.5 μg·g-1。目前常用的S-環(huán)氧氯丙烷檢測方式有氣相色譜法(GC)[10]和氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法(GC-MS)[11-12]。左卡尼汀中S-環(huán)氧氯丙烷的控制限度為0.000 05%。

        1 儀器與試藥

        1.1 儀器

        8890-7010 B 氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀(美國Agilent 公司),BT-125D 電子天平(德國賽多利斯公司,精度:十萬分之一)。

        1.2 試藥

        左卡尼汀原料藥(吉林省博大偉業(yè)藥物研究有限公司,批號:20200627,純度:98%);S-環(huán)氧氯丙烷對照品(Toronto Research Chemicals,批號:5-CGS-95-1,供含量測定用);二氯甲烷(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,分析純)。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 GC-MS 條件

        色譜柱:Agilent HP-5ms 毛細(xì)管柱(30 m×0.25 mm×0.25 mm);柱溫:程序升溫(起始溫度40℃,維持5 min;以45℃·min-1升至300℃,維持3 min);進(jìn)樣口溫度200℃;柱流量:1.0 mL·min-1;進(jìn)樣模式:分流進(jìn)樣,分流比為5∶1;載氣:高純氦氣;檢測器:質(zhì)譜檢測器;離子化方式:EI;離子化電壓:70 eV;離子源溫度:230℃;傳輸線溫度:260℃;四級桿溫度150℃;溶劑延遲:2.8 min;采集方式:選擇性離子檢測(SIM);掃描范圍30 ~180 amu。待測成分S-環(huán)氧氯丙烷,相對分子質(zhì)量92,m/z特征離子為57和42,tR為3.744 min,質(zhì)譜圖見圖1。

        圖1 S-環(huán)氧氯丙烷質(zhì)譜圖Fig 1 Mass spectrum of S-epichlorohydrin

        2.2 溶液制備

        2.2.1 空白溶劑 取二氯甲烷作為空白溶劑。

        2.2.2 對照品溶液 精密稱取適量S-環(huán)氧氯丙烷對照品,加入二氯甲烷將其稀釋至每1 mL 中約含1 μg,作為對照品儲(chǔ)備液。精密量取對照品儲(chǔ)備液1 mL,置于10 mL 量瓶中,加二氯甲烷稀釋至刻度,搖勻,即得對照品溶液。

        2.2.3 供試品溶液 精密稱取左卡尼汀2 g,置于10 mL 量瓶中,加水溶解并稀釋至刻度,搖勻,精密量取供試品溶液5 mL,加二氯甲烷5 mL,萃取,取下層萃取液為供試品溶液。

        2.3 專屬性試驗(yàn)

        取“2.2”項(xiàng)下的空白溶劑、對照品溶液及供試品溶液各1 μL 注入GC-MS 測定,記錄圖譜。由圖2可知,空白溶劑不干擾S-環(huán)氧氯丙烷的檢測。

        圖2 S-環(huán)氧氯丙烷測定TIC 圖Fig 2 TIC of S-epichlorohydrin

        2.4 檢測限與定量限

        取“2.2.2”項(xiàng)下對照品溶液適量,加二氯甲烷逐級稀釋,按“2.1”項(xiàng)下條件進(jìn)樣,測定S-環(huán)氧氯丙烷的檢測限(信噪比為3∶1)和定量限(信噪比為10∶1)。結(jié)果,S-環(huán)氧氯丙烷的檢測限和定量限分別為0.003 μg·mL-1和0.010 μg·mL-1。

        2.5 線性關(guān)系考察

        精密量取“2.2.2”項(xiàng)下對照品儲(chǔ)備液0.5、0.8、1、1.2、1.4、2 mL,分別置于10 mL 量瓶中,加二氯甲烷稀釋至刻度,搖勻,作為線性系列溶液。精密量取上述溶液各1 μL,進(jìn)樣測定,以質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo),峰面積為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸。結(jié)果回歸方程為Y=71.91X+5.552×103(r=0.996),表明S-環(huán)氧氯丙烷質(zhì)量濃度在55.11 ~220.44 ng·mL-1與峰面積呈良好線性關(guān)系。

        2.6 精密度試驗(yàn)

        精密量取對照品溶液,按“2.1”項(xiàng)下條件測定,連續(xù)進(jìn)樣6 次,計(jì)算S-環(huán)氧氯丙烷峰面積的RSD值,結(jié)果RSD為5.8%(n=6),表明該方法儀器精密度良好。

        2.7 穩(wěn)定性試驗(yàn)

        精密量取對照品溶液和供試品溶液,按“2.1”項(xiàng)下條件,分別于0、2、4、6、8、12 h 進(jìn)樣,記錄峰面積,結(jié)果顯示12 h 內(nèi)S-環(huán)氧氯丙烷對照品峰面積的RSD為4.0%(n=6),左卡尼汀原料中均未檢出S-環(huán)氧氯丙烷,溶液穩(wěn)定性良好。

        2.8 重復(fù)性試驗(yàn)

        取左卡尼汀原料(批號:20200627),精密稱定,按“2.2.3”項(xiàng)下方法制備6 份供試品溶液,按“2.1”項(xiàng)下條件進(jìn)樣分析,記錄色譜圖,結(jié)果顯示6 份供試品均未檢測出S-環(huán)氧氯丙烷。

        2.9 回收試驗(yàn)

        精密稱取左卡尼汀原料(批號:20200627)適量,精密稱定9 份,置于10 mL 量瓶中,分別加入“2.2.1”項(xiàng)下對照品儲(chǔ)備液0.8、1、1.2 mL,按“2.2.2”項(xiàng)下方法制備低、中、高3 種濃度的供試品各3 份,按“2.1”項(xiàng)下條件進(jìn)樣分析,并計(jì)算回收率,結(jié)果平均回收率均>100.0%,RSD<8.6%(n=3)。

        2.10 樣品中S-環(huán)氧氯丙烷的測定

        取左卡尼汀原料藥(批號:20200627、20200628、20200629),精密稱定,按“2.2.2”項(xiàng)下方法制備3 份供試品溶液,按“2.1”項(xiàng)下條件進(jìn)樣分析,結(jié)果均未檢出S-環(huán)氧氯丙烷。

        3 討論

        考察甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、正己烷及二氯甲烷作為溶劑時(shí)S-環(huán)氧氯丙烷的出峰情況,結(jié)果甲醇與S-環(huán)氧氯丙烷在高溫時(shí)發(fā)生化學(xué)反應(yīng),無目標(biāo)峰;N,N-二甲基甲酰胺溶劑峰出峰時(shí)間晚,極易造成管路及樣品污染;正己烷溶劑峰大,與S-環(huán)氧氯丙烷重疊,無法分離;S-環(huán)氧氯丙烷易溶于二氯甲烷,且分離度好,故選用二氯甲烷作為溶劑。

        本方法通過各項(xiàng)試驗(yàn)驗(yàn)證,結(jié)果均符合要求,靈敏度高、專屬性強(qiáng)、分析時(shí)間短、準(zhǔn)確度較好,適用于左卡尼汀中S-環(huán)氧氯丙烷的檢測。

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