史勝利，徐會敏，馬利剛，鄭曉珂，安娜，王蕾（.河南中醫(yī)藥大學 藥學院，鄭州 450046；2.河南中醫(yī)藥大學 基礎醫(yī)學院，鄭州 450046）

小白菊內(nèi)酯（Parthenolide）是從菊科植物野甘菊（Dendranthema lavandulifolium）、艾菊（Tanacetum vulgareL.）、木蘭科植物觀光木[Michelia odora（Chun）Nooteboom& B.L.Chen]中提取分離出來的一種倍半萜烯內(nèi)酯，其分子式為C15H20O3，相對分子量為248.3[1]。目前，已發(fā)現(xiàn)小白菊內(nèi)酯在不同腫瘤中通過多種作用機制發(fā)揮抗腫瘤作用，其中包括誘導細胞凋亡、抑制細胞增殖、抑制腫瘤血管生成和逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞耐藥性等[2]。小白菊內(nèi)酯對腫瘤細胞的抑制作用呈劑量依賴，隨劑量增大，抑制作用加強，但對正常細胞沒有毒性或只有低毒性[3]。因此，小白菊內(nèi)酯有望成為一種新的抗腫瘤藥物。近年來，對小白菊內(nèi)酯的研究越來越多，本文嘗試對近幾年小白菊內(nèi)酯及其衍生物（結構見圖1）在抗白血病、膠質(zhì)瘤、肺癌等腫瘤的研究進展進行一次比較全面的綜述，為小白菊內(nèi)酯治療上述腫瘤提供參考。

圖1 小白菊內(nèi)酯及其衍生物的分子結構圖Fig 1 Molecular structures of parthenolide and its derivatives

1 白血病

白血病是大量尚未完全發(fā)育的白細胞在骨髓中異常堆積而成的一種癌癥，屬于我國十大高發(fā)的惡性腫瘤之一[4]，其中急性淋巴細胞性白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）主要見于兒童[5]，而急性髓性白血病（acute myeloid leukaemia，AML）則在成人中最常見[6]。小白菊內(nèi)酯對淋巴白血病干細胞（LSC）不同細胞亞群的藥效不同，其藥效高低主要取決于核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）的表達水平。相較于CD34＋、CD38＋、CD19＋等對小白菊內(nèi)酯敏感的白血病干細胞，對小白菊內(nèi)酯不敏感的臍帶血造血干細胞可表達更高水平的NFκB p65[7]。對于AML 的U937 細胞，小白菊內(nèi)酯可以降低骨橋蛋白（osteopontin，OPN）的表達水平，并下調(diào)Rel BmRNA 的表達，使AKT1、mTOR、同源性磷酸酶-張力蛋白（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10，PTEN）以 及β-catenin的編碼基因CTNNB1等的mRNA 表達均下降。OPN 蛋白水平下降，可增加腫瘤細胞對小白菊內(nèi)酯的敏感性。Rel B 蛋白是NF-κB 的一個亞基，小白菊內(nèi)酯可通過抑制NF-κB 信號通路，影響Wnt/β-catenin、PI3K/AKT/mTOR 等信號通路，抑制腫瘤細胞增殖并誘導其凋亡[8-9]。與U937 細胞不同，在AML 的KG1a 細胞中小白菊內(nèi)酯可下調(diào)AKT1、mTOR、PTEN和β-catenin等基因的mRNA 的表達，但促進OPN 蛋白表達，增強CD34＋/CD123＋白血病干細胞對小白菊內(nèi)酯的耐藥性[10]。骨髓基質(zhì)細胞（bone marrow stromal cells，BMSCs）是造血微環(huán)境中的主要成分，分泌的各種物質(zhì)可介導其對白血病細胞的黏附，增強白血病細胞的增殖與抗凋亡能力，是引起白血病化療耐藥及復發(fā)的重要原因。小白菊內(nèi)酯可通過降低血管細胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表達，抑制BMSCs 對Jurkat 腫瘤細胞的黏附作用，減弱骨髓微環(huán)境對白血病細胞的保護作用，使其對化療更敏感[11]。此外，基質(zhì)細胞衍生因子1蛋白（stromal cell-derived factor 1，SDF-1）是由CXCL12基因編碼的一類骨髓造血微環(huán)境的趨化因子，其配體CXCR4 是一類G 蛋白偶聯(lián)受體，主要在造血干細胞表面表達。SDF-1 及其受體CXCR4 是調(diào)節(jié)造血微環(huán)境的重要通路，可促進血液腫瘤細胞的遷移和浸潤。小白菊內(nèi)酯可劑量依賴性地降低CXCL12、CXCR4的mRNA 含量，降低CXCR4 蛋白表達[12]，從而抑制白血病細胞的遷移與浸潤。小白菊內(nèi)酯還可劑量依賴性地降低c-myc、Bcl-2、cyclinA1、cyclinE等mRNA 含量，抑制細胞增殖與細胞周期基因的表達。因此，小白菊內(nèi)酯能夠抑制白血病干細胞增殖并使細胞周期停滯于G2/M 期[13]。

為了提高小白菊內(nèi)酯的水溶性和藥效，常對小白菊內(nèi)酯進行化學修飾得到相關衍生物（見圖1）。小白菊內(nèi)酯衍生物1 和2 處理人骨髓白血病MOLM-13 細胞和嗜酸性粒細胞白血病EOL-1細胞后，通過抑制NF-κB，激活p53，增加活性氧（reactive oxygen species，ROS），誘導癌細胞凋亡，但不影響正常細胞[14]。在人急性單核細胞白血病THP-1 細胞中，小白菊內(nèi)酯炔化物3 通過修飾熱激蛋白HSP72 的賴氨酸、組氨酸等殘基，引發(fā)細胞熱激反應，抑制細胞增殖[15]。小白菊內(nèi)酯衍生物4 可作為促氧化劑，引發(fā)氧化應激反應，誘導細胞死亡，也可抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB 抑制蛋白激酶β（inhibitor kappa B kinaseβ，IKKβ）活性，阻斷NF-κB 信號通路，抑制慢性淋巴細胞白血病MEC1 細胞增殖[16]。小白菊內(nèi)酯的苯胺衍生物5、6、7 可與NF-κB 的cys38 殘基結合，抑制DNA 與NF-κB p65 結合，進而抑制MEC1 細胞增殖[17]。小白菊內(nèi)酯衍生物8（dimethylamino parthenolide，DMAPT）可下調(diào)細胞周期蛋白D1（cyclin D1）和細胞周期蛋白A（cyclin A），使細胞停滯于G0和G2期，還使細胞內(nèi)ROS 水平升高并抑制NF-κB 激活，抑制慢性髓性白血病（chronic myeloid leuakemia，CML）細胞增殖[18]。小白菊內(nèi)酯與伏立諾他（SAHA）反應生成的衍生物9 可顯著降低組蛋白去乙?；?（histone deacetylase 1，HDAC1）和酶6（HDAC6） 的蛋白水平，并通過線粒體途徑誘導急性髄系白血病HL-60/ADR 癌細胞凋亡，還可降低ATP 結合盒亞家族C1（ATP binding cassette subfamily C1，ABCC1）表達水平，使癌細胞內(nèi)藥物濃度明顯提高，克服癌細胞的耐藥性[19]。小白菊內(nèi)酯衍生物10 可上調(diào)Bax 和c-Jun 等凋亡相關蛋白的表達，使p38、JUK 等發(fā)生磷酸化而激活，抑制細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular signal-regulated protein kinases-1/2，Erk1/2）的活性；也可下調(diào)抗凋亡蛋白c-myc、X 連鎖凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP） 和Bcl-2， 上調(diào)caspase-3/9 和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）-polymerase，PARP]，誘導細胞凋亡；通過絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路抑制KG1a 細胞和HL-60 細胞增殖[20]。小白菊內(nèi)酯衍生物11、12對人外周血白血病T 細胞Jurkat、套細胞淋巴瘤JeKo-1、HeLa 宮頸癌和人神經(jīng)上皮瘤SK-N-MC 等細胞株有較強毒性，而小白菊內(nèi)酯衍生物13、14對人結腸癌HCT-116 細胞有特異毒性[21]。小白菊內(nèi)酯與噻唑烷二酮（thiazolidinedione）反應合成了一系列新產(chǎn)物，對其進行細胞毒性評估發(fā)現(xiàn)衍生物15 對人紅白血病HEL、人前列腺癌PC3 和人乳腺癌MDA-MB-231 等惡性腫瘤細胞均表現(xiàn)出中等細胞毒性作用，對MDA-MB-231 細胞的毒性約是小白菊內(nèi)酯的8 倍[22]。此外，利用化學酶法使小白菊內(nèi)酯碳環(huán)主鏈上C9 和/或C14 發(fā)生羥化、?；?、烷化等反應，獲得一些可顯著提高的抗原發(fā)性急性髓系白血病活性，且對正常成熟的造血祖細胞表現(xiàn)出低毒性的衍生物，與小白菊內(nèi)酯相比，衍生物16 對KG1a 細胞和HL-60 細胞的抑制作用分別增強8.7 倍和3.8 倍，而對正常細胞毒性較低，抗急性髓性白血病活性較高[23]，衍生物17、18 對AML 細胞的毒性增強[24]。

2 膠質(zhì)瘤

膠質(zhì)瘤是臨床上常見的一種顱腦神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，生長迅速、發(fā)病隱逸、惡性程度極高，術后短期內(nèi)可復發(fā)，臨床治療效果尚不理想，至今仍是一種預后最差的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，所以研究小白菊內(nèi)酯抑制膠質(zhì)瘤的作用機制愈顯迫切[25]。小白菊內(nèi)酯處理人腦惡性膠質(zhì)瘤細胞U-87 MG 后，可使其p53 的392 位絲氨酸殘基磷酸化，抑制其下游caspase 3、Bax、cyclin D1等基因的表達，阻滯細胞周期于S 期、G2/M 期，抑制U-87 MG 細胞增殖，誘導其凋亡[26]。此外，小白菊內(nèi)酯還通過降低糖原合成酶激酶-3β（GSK3β）的9 位絲氨酸殘基磷酸化水平，抑制SNAIL 蛋白表達及入核，促進E-cadherin 蛋白的表達，從而抑制U-87 MG 細胞的遷移和侵襲[27]。

衍生物8（LC-1，DMAPT）可抑制U-87 MG、膠質(zhì)母細胞瘤GBM6、熒光標記小鼠膠質(zhì)瘤GL261-GFP-Luc 等3 種膠質(zhì)瘤細胞生長并延長荷瘤小鼠的生存時間，同時對正常細胞的毒性極低。通過小鼠惡性膠質(zhì)瘤模型發(fā)現(xiàn)，衍生物8 可通過血腦屏障，在腦組織中積累到微摩爾水平，并在延長口服給藥時間時是無毒的[28]。在糖酵解中，細胞內(nèi)丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2，PKM2）有高活性四聚體和低活性二聚體兩種形式，兩者處于平衡狀態(tài)。四聚體PKM2 在癌細胞的糖代謝中發(fā)揮重要作用，而位于細胞核內(nèi)的二聚體PKM2 則對腫瘤的增殖和遷移至關重要。PKM2 激活后形成PKM2 四聚體，可減少PKM2 轉(zhuǎn)入細胞核，從而抑制腫瘤發(fā)生。衍生物19 的抗多形性膠質(zhì)母細胞瘤作用主要依賴于PKM2 的表達。衍生物19 可與PKM2 的424 位半胱氨酸的巰基直接結合而使之激活，阻止其進入細胞核，并抑制信號傳導與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3），激活丙酮酸脫氫酶激酶（pyruvate dehydrogenase kinase 4，PDK4），同時上調(diào)E-cadherin 與Bax，下調(diào)vimentin、Bcl-2 和Bclxl，抑制U-87 細胞和神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤U118 細胞增殖和遷移，誘導細胞凋亡[29]。

3 肺癌

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，手術是其主要的治療方式，術后輔助放療和化療，但患者生存率仍然較低[30]。小白菊內(nèi)酯通過抑制B-raf 和c-myc 的表達及MAPK 和Erk的磷酸化以阻斷MAPK/Erk 信號通路，還可抑制STAT3 的活性，進而抑制人肺腺癌GLC-82 細胞增殖和遷移，并誘導其凋亡[31]。小白菊內(nèi)酯可阻斷IGF-1R（growth factor 1 receptor）、AKT（protein kinase B，PKB） 和FoxO3α（forkhead box O3α）的磷酸化，也可抑制IGF-1 誘導的AKT與FoxO3α磷酸化。提示小白菊內(nèi)酯可通過抑制IGF-1R 介導的PI3K/AKT /Fox O3α信號傳導而抑制A549 和H1299 等人非小細胞肺癌細胞的增殖和遷移[32]。小白菊內(nèi)酯通過抑制血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 表達，下調(diào)Bcl-2 表達，上調(diào)E2F1、TP53、生長阻滯與DNA 損傷基因45（the growth arrest and DNA damage-inducible gene 45，GADD45）、BAX、BIM和CASP-3/7/8/9，激活p53 依賴細胞凋亡途徑并抑制血管發(fā)生，而發(fā)揮抗癌作用[33]。在表皮生長因子受體（the epidermal growth factor receptor，EGFR）突變型肺癌細胞中，小白菊內(nèi)酯可下調(diào)p-EGFR、AKT 和Erk 的表達，抑制EGFR/Erk和EGFR/AKT 信號通路，誘導非小細胞肺癌細胞生長抑制和凋亡[34]。小白菊內(nèi)酯能抑制非小細胞肺癌H1975 細胞的侵襲和遷移，并誘導其凋亡（機制可能與AKT 活性被抑制有關），進而調(diào)節(jié)PI3K/AKT 信號通路下游靶蛋白Bcl-2、Bax、caspase-3、缺氧誘導因子1α（hypoxia inducing factor 1α，HIF-1α）及基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）的表達，發(fā)揮抗腫瘤作用[35]。尼古丁可使小膠質(zhì)細胞的極化偏向M2 型，增加IGF-1 和CC 趨化因子配體20（CC chemokine ligand 20，CCL20）的分泌，使肺癌惡化和干細胞化，并使肺癌向腦部遷移。此外，尼古丁增強了小膠質(zhì)細胞表達SIRPα，并限制其吞噬能力。小白菊內(nèi)酯可有效抑制尼古丁誘導小膠質(zhì)細胞向M2 表型極化，增加M1 表型小膠質(zhì)細胞，抑制肺癌向腦部遷移[36]。小白菊內(nèi)酯可與Erk2 的34 位甘氨酸、54 位賴氨酸和157 位亮氨酸等氨基酸殘基形成氫鍵，抑制Erk2 活性，阻斷Erk2/NF-κB/Snail 信號通路，下調(diào)人小細胞肺癌NCI-H446 細胞和人大細胞肺癌NCI-H460 細胞內(nèi)vimentin、N-cadherin、VE-cadherin 等間充質(zhì)細胞標志蛋白的表達，上調(diào)E-cadherin、Occludin、EMA 等上皮細胞標志蛋白的表達，抑制這兩種細胞系的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT），抑制腫瘤細胞增殖、遷移和浸潤[37]。經(jīng)小白菊內(nèi)酯處理后，NCI-H446 細胞中NF-κB mRNA 及蛋白的表達均被下調(diào)，但caspase-3、caspase-8、caspase-9 等凋亡因子的mRNA 及蛋白表達被上調(diào)，提示小白菊內(nèi)酯可通過抑制NF-κB 信號通路以及活化caspase 系統(tǒng)來抑制腫瘤細胞的增殖并誘導其凋亡[38]。

在非小細胞肺癌A549/shCDH1 細胞中，小白菊內(nèi)酯可顯著地上調(diào)死亡受體5（death receptor 5，DR5）、佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯誘導的蛋白1（phorbol-12-myristate-13-acetateinduced protein 1，PMAIP1）、轉(zhuǎn)錄激活因子-4（activating transcription factor 4，ATF4）和DNA損傷誘導轉(zhuǎn)錄蛋白3（DNA damage inducible transcript 3，DDIT3）等蛋白的表達，并下調(diào)CASP-8 和FADD 樣凋亡調(diào)節(jié)因子（caspase 8 and FADD like apoptosis regulator，CFLAR）、骨髓細胞白血病因子1（myeloid cell leukemia sequence 1，MCL1）的表達。小白菊內(nèi)酯誘發(fā)外源性細胞凋亡，還通過增加PMAIP1 表達和降低MCL1水平，誘導非小細胞肺癌內(nèi)源性細胞凋亡。此外，小白菊內(nèi)酯還可增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)核信號轉(zhuǎn)導蛋白1（endoplasmic reticulum to nucleussignaling 1，ERN1）、熱休克蛋白5（heat shock protein family A member 5，HSPA5）、p-EIF2A、ATF4 和DDIT3 等內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激特征性蛋白的表達，表明小白菊內(nèi)酯可通過引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應誘導非小細胞肺癌細胞凋亡[39]。

4 小白菊內(nèi)酯及其衍生物的抗腫瘤機制

小白菊內(nèi)酯可誘導腫瘤細胞凋亡，且不損傷正常細胞，可作為潛在的抗腫瘤藥物[40]，但因其在機體內(nèi)的溶解度低，使得血漿中小白菊內(nèi)酯濃度較低，影響其藥效發(fā)揮[41]。小白菊內(nèi)酯分子的α-亞甲基-γ-內(nèi)酯環(huán)和環(huán)氧結構均具有細胞毒性，可與巰基酶等功能蛋白反應。為了改善小白菊內(nèi)酯的溶解性和抗腫瘤活性，可通過多種方法對其碳環(huán)結構的C9[22]、C13[42]、C14[22-23]等原子及雙鍵進行改造。

由表1可知，小白菊內(nèi)酯以NF-κB、STATs、應激活化蛋白酶（JNK）、MAPK 等多種信號通路中的關鍵蛋白為作用靶點，通過使細胞內(nèi)ROS 濃度增加，阻滯細胞周期等，抑制腫瘤細胞增殖、遷移和浸潤，并誘導其凋亡。NF-κB 屬于NF-κB/Rel 蛋白家族，是一種能與免疫球蛋白κ輕鏈基因的增強子κB 序列特異結合并調(diào)節(jié)該基因表達的核蛋白，是小白菊內(nèi)酯作用的主要靶點[43]。NFκB/Rel 家族還有P50、P52、P65、c-Rel/Rel、RelB等亞基蛋白[44]。它們的N-末端均有Rel 同源區(qū)（Rel homology domain，RHD），內(nèi)含DNA 結合區(qū)、二聚體化區(qū)和核定位序列，可與DNAκB 序列結合，參與形成同源或異源二聚體，與IκB 相互作用激活NF-κB，使其從細胞質(zhì)向細胞核轉(zhuǎn)移等功能[45]。NF-κB 信號通路包括受體和受體近端信號銜接蛋白、IκB 激酶（IKK）、NF-κB 二聚體和IκB 家族等。正常情況下，細胞質(zhì)中NF-κB 是由p65、p50、IκB-α組成的無活性三聚體[46]。當細胞癌變后，IKK 被激活，再使IκB 蛋白磷酸化、泛素化而被降解。NF-κB 二聚體被釋放并激活，暴露出核定位序列（NLS），被轉(zhuǎn)移到細胞核中與DNA 特異序列相結合，促進cyclinD1、c-myc、MMP-9、VEGF等基因轉(zhuǎn)錄。在細胞中，該通路的持續(xù)激活會使細胞生長失控，導致癌變[47]。

表1 小白菊內(nèi)酯作用靶點Tab 1 Related target of parthenolide

小白菊內(nèi)酯及其衍生物可從不同水平作用于NF-κB 信號通路的不同位點，阻斷信號通路，干擾細胞增殖，甚至誘導其凋亡（見表1）。例如，小白菊內(nèi)酯與ErK2 形成氫鍵而結合，抑制ErK2的活性，阻斷ErK2/NF-κB/Snail 信號通路，抑制NF-κB 激活，阻斷NCI-H446細胞和NCI-H460細胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，抑制其增殖。骨橋蛋白（OPN）是NF-κB 的重要激活因子[48-49]。小白菊內(nèi)酯可下調(diào)NF-κB 亞基Rel B 蛋白及骨橋蛋白的表達，阻斷NF-κB 信號通路，抑制U937 AML 細胞增殖，并誘導其凋亡。B-raf 蛋白是由原癌基因BRAF 編碼的、MAPK 信號通路中的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，其激活可促進c-myc癌基因的表達[50-51]。小白菊內(nèi)酯可抑制GLC-82 細胞內(nèi)癌基因BRAF與c-myc的表達，同時抑制MAPK 與Erk 的磷酸化，阻斷MAPK/Erk 信號通路，抑制細胞增殖和遷移，并誘導其凋亡。此外，小白菊內(nèi)酯可使U-87 MG 細胞的抑癌蛋白p53 磷酸化，干擾其下游基因表達，阻滯細胞周期，抑制細胞增殖，并誘導其凋亡（見表1）。

小白菊內(nèi)酯衍生物可直接作用于腫瘤增殖的相關蛋白，抑制其活性。衍生物5 可直接與NFκB p65 亞基結合，抑制其與DNA 結合，影響其生物學活性的發(fā)揮，進而抑制MEC1 細胞增殖。小白菊內(nèi)酯及衍生物16、衍生物19 可抑制致癌因子STAT3 的活性，或阻斷STAT3 信號通路，抑制GLC-82、U-87 和U118 等GBM 細胞增殖和遷移，并誘導細胞凋亡。

小白菊內(nèi)酯衍生物的抗腫瘤活性基本與小白菊內(nèi)酯一致，但也有部分衍生物的活性有所變化（見表2）。衍生物3 的藥效雖不如小白菊內(nèi)酯，但可與熱激蛋白Hsp72 作用，引發(fā)熱激反應，使細胞凋亡。衍生物4 和8 對MEC1 細胞的EC50稍低于小白菊內(nèi)酯，表示它們的細胞毒性比小白菊內(nèi)酯稍高。此外，衍生物5、6、7 對MEC1 細胞的EC50比小白菊內(nèi)酯高，說明它們對腫瘤細胞的毒性較低，而安全性較高。衍生物8 與小白菊內(nèi)酯對CML 細胞的IC50相當，但其水溶性比小白菊內(nèi)酯好。衍生物11、12 對特定類型腫瘤的細胞毒性增強，而衍生物13 則對多種類型腫瘤細胞的毒性都增強。小白菊內(nèi)酯衍生物1、2、9、10、15、16、19 對MOLM-13、EOL-1、HL-60/ADR、KG1a 等腫瘤細胞的IC50都顯著低于小白菊內(nèi)酯，說明上述衍生物對相應腫瘤細胞的抑制作用都明顯強于小白菊內(nèi)酯。還有衍生物11、12、13、14、17、18 等 對HCT-116、Jurkat、JeKo-1、Hela、SK-N-MC 等腫瘤細胞的LC50比小白菊內(nèi)酯明顯低，表示這些物質(zhì)對上述腫瘤細胞的毒性明顯強于小白菊內(nèi)酯。對小白菊內(nèi)酯及其衍生物作用機制和靶點的深入研究，將更加有利于小白菊內(nèi)酯的修飾和改造，研發(fā)藥效更強的小白菊內(nèi)酯衍生物。

表2 小白菊內(nèi)酯衍生物及其活性Tab 2 Derivatives of parthenolide and their activities

目前，發(fā)現(xiàn)小白菊內(nèi)酯及其衍生物抗白血病、膠質(zhì)瘤和肺癌的主要作用機制為抑制 NFκB、p53、STAT3 等信號通路。但對小白菊內(nèi)酯抗白血病、膠質(zhì)瘤和肺癌作用機制及其藥理作用研究還存在不足，有待深入。此外，盡管小白菊內(nèi)酯在體外實驗表現(xiàn)出多種抗腫瘤效應，且對正常細胞的毒副作用較低，有望成為一種新的抗腫瘤藥物，但其在體內(nèi)的溶解性低而表現(xiàn)出較弱的藥效，故而還需要在小白菊內(nèi)酯其結構修飾、生物活性及構效關系研究深入探索，并加以修飾、改造，合成理想的抗腫瘤新藥?？傊?，對小白菊內(nèi)酯抗腫瘤作用機制的研究對我國傳統(tǒng)中藥資源的研究與開發(fā)，以及對疾病的治療均具有重要意義，值得深入探索。